[發明專利]用于促進凝血的化合物

在審

• 申請號: 201280052327.2
• 申請日: 2012-08-24
• 公開（公告）號: CN103930129A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: C·E·哈克;C·伊爾迪茲
• 申請（專利權）人: UMC烏德勒支控股有限公司
• 主分類號: A61K38/57
• 分類號: A61K38/57;C07K16/36;G01N33/86;A61P7/04
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 孫占華;張廣育

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體地，本發明涉及凝血因子、其抑制劑以及它們用于止血的用途。更具體地，本發明公開了促進凝血酶活性以刺激血液凝固的方法。本發明可用于治療或預防過量出血，例如由于出血障礙如血友病，或由于外科手術、創傷，或由于使用抗凝血藥，或由于停止內出血而引起的過量出血。

背景技術

血凝固(凝血)是一個精密的過程，其應在血管損傷的情況下立即開啟，而當血管完整時關閉。當該過程被錯誤地調控時就會導致病狀：當凝血開啟太晚或太弱時就會出現出血障礙或廣泛性出血，當凝血開啟太早或太強時接著就會發生血栓性疾病。本發明公開了一種新的刺激凝血的方法，因此可用于特征為(過量)出血的疾病或臨床病癥。這些病癥包括A或B型血友病、外科手術或創傷引起的出血，以及內出血例如出血性中風和胃腸道出血，或使用抗凝血藥(例如華法林或肝素)引起的出血。

血凝固包括體液應答和細胞應答。前者(體液應答)導致可溶性纖維蛋白原轉化成不溶性纖維蛋白，后者(細胞應答)導致形成血小板栓子。兩種應答相互摻雜。例如，在體液應答過程中形成的凝血酶是有力的血小板活化劑，而活化的血小板的膜用于組裝凝血因子復合體，其是有效凝血過程的關鍵。活化的血小板栓子、纖維蛋白絲(thread)以及內含的紅細胞和白細胞共同組成血凝塊。本專利涉及新的促進凝血的體液應答的方法。因此首先論述體液凝血應答。

體液凝血應答是由一系列的蛋白質——所述凝血因子介導，所述凝血因子作為無活性的輔因子和酶原循環。這些因子共同組成凝血系統。凝血作用的活化包括由以下組成的過程，即以級聯樣的方式相繼活化無活性的酶原和輔因子。在每個步驟中，新形成的凝血蛋白酶會催化下一個因子的活化。一旦血液與膜蛋白組織因子(TF)接觸就起始活化，所述膜蛋白組織因子通常情況下不由內皮細胞表達，但其在內皮下細胞(sub-endothelial?cell)例如平滑肌細胞中大量存在。因此，破壞內皮細胞層會使血液與該組成型表達的TF接觸，從而觸發凝血。在凝血系統的活化過程中，形成了若干酶-輔因子復合體，其在細胞(具體是內皮細胞和活化的血小板)膜上組裝。TF和活化的因子VII的復合體(TF-FVIIa)即在這些酶-輔因子復合體中，其中FVIIa具有蛋白水解活性，能夠使因子Ⅹ和IX(FX和FIX)活化。活化的FX(FXa)與活化的因子V(FVa)組裝以形成凝血酶原酶復合體，所述凝血酶原酶復合體又使凝血酶原活化成為有活性的蛋白酶凝血酶。TF-FVIIa還可將因子IX轉化為FIXa，FIXa與活化的因子VIII(FVIIIa)組裝以生成FVIIIa-FXIa復合體。該復合體中有活性的蛋白酶是FIXa，FIXa正如FVIIa一樣能夠活化FX。

一旦與恰當的刺激物例如TF接觸，就通過TF-FVIIa復合體起始凝血系統的活化，并且通過FVIIIa-FIXa復合體的作用加以傳播，并且通過FXI的活化加以放大(參見圖1)。

在生理條件下，大多數止血反應需要這種FIX-和FVIII-依賴的放大，以確保充足的FX活化(并因此生成凝血酶)。這種對于FVIII和IX的需求是通過以下蛋白的遺傳缺陷的臨床表現來明顯地證明：A或B型血友病，其是嚴重的出血障礙，并分別由FVIII或FIX的缺乏導致。

血友病是伴X染色體的先天性出血障礙，通常由凝血FVIII(A型血友病)或FIX(B型血友病)的缺乏引起(Mannucci?et?al.,N?Engl?J?Med2001；344:1773-1779)。該疾病的頻率是約1/10,000男性新生兒。A型血友病的患病率是B型血友病的約5-6倍，其也是伴X染色體遺傳缺陷。根據出血現象的嚴重程度，臨床上將血友病分為輕、中和重度血友病。患有重度血友病的人常常有以下病史：幼童時期容易擦傷、自發出血(特別是流入關節和軟組織中)以及創傷或外科手術后過量出血。患有輕度血友病的患者幾乎不發生自發出血發作，主要有由創傷或外科手術引起的過量出血。適當的凝血試驗會確認診斷并揭示患者是否患有A或B型血友病。重度A型血友病的特征為非常低的功能性FVIII水平或不存在功能性FVIII(<正常的1％)，而輕度血友病的情形中功能性FVIII的水平是正常的5-15％。