[發明專利]稠合雜環衍生物及其制藥用途

有效

• 申請號: 201280051023.4
• 申請日: 2012-08-23
• 公開（公告）號: CN103889989A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 清水和夫;恩田雄介;飯塚雅人
• 申請（專利權）人: 橘生藥品工業株式會社
• 主分類號: C07D491/048
• 分類號: C07D491/048;A61K31/407;A61P13/12;A61P19/06;A61P43/00;C07D495/04
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 劉慧;楊青

技術領域

本發明涉及可用作藥物的稠合雜環衍生物。

更具體來說，本發明涉及具有黃嘌呤氧化酶抑制活性，并可用作預防或治療與血清尿酸水平異常相關的疾病的藥劑的稠合雜環衍生物或其前體藥物或其可藥用鹽。

背景技術

在人類中，尿酸是嘌呤代謝的終產物。與人類不同，在許多哺乳動物中，尿酸被肝臟中的尿酸氧化酶（尿酸酶）進一步分解成尿囊素，其通過腎臟排泄。在人類中，尿酸排泄的主要途徑是腎臟，其中接近三分之二的尿酸在尿液中排泄。其余的在糞便中排泄。當發生尿酸生成過量或排泄降低時，引起高尿酸血癥。高尿酸血癥被分類為尿酸生成過量型、尿酸低排泄型和混合型高尿酸血癥。高尿酸血癥的這種分類在臨床上是重要的。為了降低治療劑的副作用，根據每種類型來選擇治療劑（例如參見非專利參考文獻1）。

在尿酸生成過量型的高尿酸血癥中，尿酸的尿排泄增加，并且當使用尿酸促排藥物進一步增加尿酸的尿排泄時，可能發生尿石癥的并發癥。因此，原則上在尿酸生成過量型中使用別嘌呤醇這種尿酸生成抑制劑（或者有時被稱為尿酸合成抑制劑，在后文中被稱為“尿酸生成抑制劑”）。尿酸從源自于飲食和內源合成的嘌呤體，最終通過用黃嘌呤氧化酶氧化黃嘌呤而產生。別嘌呤醇作為在醫療實踐中使用的黃嘌呤氧化酶抑制劑和尿酸生成抑制劑而被開發。然而，盡管別嘌呤醇據報道在高尿酸血癥和由其引起的各種疾病中有效，但也已報道了嚴重的副作用例如中毒綜合征（超敏性脈管炎）、史-約綜合征、剝脫性皮炎、再生障礙性貧血、肝功能異常等（例如參見非專利參考文獻2）。作為原因之一，已指出別嘌呤醇具有類似核酸的結構并抑制嘧啶代謝途徑（例如參見非專利參考文獻3）。

另一方面，在尿酸低排泄型高尿酸血癥中，尿酸排泄降低。已報道，當使用被代謝成以與尿酸相同的機制通過腎臟排泄的羥嘌呤醇的別嘌呤醇時，羥嘌呤醇的排泄也減少，并且這使得肝障礙的發病率增加（例如參見專利參考文獻4）。因此，原則上，在尿酸低排泄型中使用尿酸促排藥物例如丙磺舒、苯溴馬隆等。然而，這些尿酸促排藥物也產生副作用例如胃腸障礙、尿石癥等。具體來說，已知在特異體質患者的情況下苯溴馬隆可能引起暴發性肝炎（例如參見非專利文獻5和6）。

因此，可以說現有的尿酸生成抑制劑和尿酸促排藥物兩者在患者中都具有使用限制或嚴重副作用。因此，需要開發用于高尿酸血癥等的治療的易于使用的藥劑。

尿酸主要由腎臟排除，并且到目前為止，已在某些實驗中使用從腎皮質制備的刷狀緣膜囊（BBMV）調查了尿酸鹽在腎臟中的動力學（例如參見非專利文獻7和8）。已知在人類中，尿酸自由通過腎小球，并且在近端小管中存在尿酸的重吸收和分泌機制（例如參見非專利參考文獻9）。

近年中，編碼人類腎臟尿酸鹽轉運蛋白的基因（SLC22A12）已被鑒定（例如參見非專利參考文獻10）。由該基因編碼的轉運蛋白（尿酸鹽轉運蛋白1，在后文中稱為“URAT1”）是屬于OAT家族的12次跨膜類型的分子。URAT1mRNA在腎臟中特異性表達，并且在人類腎組織切片上觀察到URAT1位于近端小管的頂面中。在使用爪蟾卵母細胞表達系統的實驗中，顯示出尿酸通過URAT1的攝取。此外，已顯示，尿酸的攝取通過與有機陰離子例如乳酸、吡嗪甲酸（PZA）、煙酸等的交換來運輸，并且尿酸通過URAT1的攝取受到尿酸促排藥物丙磺舒和苯溴馬隆的抑制。因此，正如由使用膜囊的實驗所預期的，強烈暗示URAT1是一種尿酸鹽/陰離子交換蛋白。也就是說，已顯示URAT1是在腎臟中尿酸的重吸收中發揮重要作用的轉運蛋白（例如參見非專利參考文獻10）。

此外，URAT1與疾病之間的關系變得清楚。特發性腎低尿酸血癥是其中由腎臟中的異常尿酸鹽動力學造成尿酸排泄增加并且血清尿酸水平變低的疾病。已知所述疾病常常與尿石癥或運動后急性腎衰竭相關。URAT1被鑒定為腎低尿酸血癥的致病基因（例如參見非專利參考文獻10）。這些發現也強烈表明URAT1負責控制血清尿酸水平。

因此，具有URAT1抑制活性的物質可用作治療和預防與高血清尿酸水平相關的疾病，即高尿酸血癥、痛風石、痛風性關節炎、與高尿酸血癥相關的腎臟障礙、尿石癥等的藥劑。