[發明專利]吡啶化合物和其用途

無效

• 申請號: 201280050986.2
• 申請日: 2012-09-10
• 公開（公告）號: CN103874701A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: M.喬根森;A.T.布魯昂;L.K.拉斯穆森
• 申請（專利權）人: H.隆德貝克有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61K31/4985;A61P25/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭煜;梁謀

發明領域

本發明涉及用作治療神經和精神病癥的治療劑的化合物。本發明的獨立方面涉及含有所述化合物的藥物組合物及其用途。

背景技術

環腺苷酸(cAMP)和環鳥苷酸(cGMP)在神經元中起到調節一系列過程的胞內第二信使的作用。胞內cAMP和cGMP是通過腺苷酸和鳥苷酸環化酶產生的，并且通過環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解。cAMP和cGMP的胞內水平由胞內信號控制，并且在對GPCR活化的響應過程中，腺苷酸和鳥苷酸環化酶的刺激/抑制是控制環核苷酸濃度的比較好的表征的方式(Antoni,?Front.?Neuroendocrinol.?2000,?21,?103-132)。

磷酸二酯酶2A(PDE2A)是雙底物酶，對于cGMP具有更高的親合性，盡管它可以根據組織狀況，代謝cAMP或cGMP。cAMP源自于腺苷三磷酸(ATP)，并且在許多不同的有機體中用于胞內信號轉導，傳導cAMP依賴性途徑。雖然PDE2A在周圍表達，但PDE2A在腦中具有最高表達水平。最近的免疫組織化學研究表明，在整個哺乳動物物種中(包括人)，PDE2A在腦中的表達模式是一致的(Stephenson等人J.?Histochem.?Cytochem.??2009,?57,?933)。已表明，在與認知功能和情緒控制相關的區域中酶的表達很突出，包括腦皮層、紋狀體、海馬、扁桃體和松果體韁。

選擇性的PDE2A抑制劑Bay?60-7550，優先在初級神經元培養物和海馬切片中提高cGMP。在大鼠海馬切片中，Bay?60-7550也提高長期增益效應(LTP)誘導。與Bay?60-7550的生物化學和電生理學效果一致，人們發現，它在新目標和社交識別任務中也具有活性(Boess等人Neuropharmacology??2004,?47,?1081)。近年來，報道了Bay?60-7550能夠逆轉色氨酸消耗所產生的目標識別的缺陷(van?Donkelaar等人Eur.?J.?Pharmacol.??2008,?600,?98)。由于在中縫背核中鑒定出PDE2陽性細胞，這些結果使人們產生興趣，中縫背核是已知含有突出至前腦的血清素能神經元的細胞體的區域(Stephenson等人J.?Histochem.?Cytochem.??2009,?57,?933)。在老年大鼠中進行的類似研究表明，Bay?60-7550對目標識別的有益效果可以被神經元的氧化氮合酶(nNOS)抑制劑逆轉，這說明，PDE2A在中樞神經系統(CNS)中的抑制效果是由于改變了cGMP的水平(Domek-Lopacinska?and?Strosznajder?Brain?Res.??2008,?1216,?68)。

最近的研究表明，在焦慮狀態的治療中，PDE2A抑制也具有效果(Masood等人J.?Pharmacol.?Exp.?Ther.??2008,?326,?369;和Masood等人J.?Pharmacol.?Exp.?Ther.??2009,?331,?699)。在小鼠中，丁硫氨酸亞砜胺(BSO)消耗中樞谷胱甘肽水平所氧化應激的誘導，使許多焦慮癥類行為增加，這可以通過曠場時間和高架十字迷宮試驗來評價。用Bay?60-7550治療，可以逆轉這些效果。在高架十字迷宮、洞板行為和曠場試驗(elevated?plus-maze,?hole-board,?and?open-field?tests，評價潛在抗焦慮藥的沿用已久的方法)中，通過給予PDE2抑制劑Bay?60-7550或ND7001、或NO供體detanonoate來增加cGMP信號，可以拮抗約束應力對行為的焦慮影響。在高架十字迷宮和洞板行為試驗中，這些藥物也對非應激小鼠的行為產生抗焦慮效果。相反，給予NOS抑制劑(其降低cGMP信號)能夠產生與約束應力相似的焦慮效果。