[發(fā)明專利]抗HtrA1抗體及使用方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280050549.0
• 申請日: 2012-10-12
• 公開（公告）號: CN103917556B
• 公開（公告）日: 2018-02-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳巖;門諾·凡盧克倫-康帕涅;丹尼爾·柯克霍弗;邁克爾·特里·利帕里;小肯尼思·J·卡奇克;保羅·M·莫蘭;斯科特·斯塔維奇;梁偉慶
• 申請（專利權(quán)）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07K16/00
• 分類號: C07K16/00;A61K39/395;A61P27/02
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司11021
• 代理人: 張國梁,王旭

1.抗體，其包含SEQ ID NO：8的VH序列和SEQ ID NO：7的VL序列。

2.抗體，其包含(i)SEQ ID NO：29的VH序列和SEQ ID NO：28的VL序列；或(ii)SEQ ID NO：29的VH序列和SEQ ID NO：30的VL序列。

3.權(quán)利要求2的抗體，其中所述抗體與包含SEQ ID NO：8的VH序列和SEQ ID NO：7的VL序列的抗體競爭結(jié)合HtrA1。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的抗體，其中競爭結(jié)合使用ELISA測定來確定。

5.權(quán)利要求1或2的抗體，其中所述抗體結(jié)合HtrA1，其中所述抗體(i)結(jié)合包含HtrA1的N224、K248或二者的表位，并且(ii)以IC₅₀≤30nM抑制HtrA1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗體，其中所述抗體還包括以下性質(zhì)中的一種或多種：(i)以1個(gè)可變結(jié)構(gòu)域?qū)trA1三聚體的一個(gè)亞基的比例結(jié)合HtrA1，或者(ii)不防止HtrA1的三聚體形成。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的抗體，其中所述IC₅₀使用絲氨酸蛋白酶測定利用具有SEQ ID NO：12的底物來確定。

8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗體，其中所述抗體不與HtrA2、HtrA3和HtrA4中的一種或多種交叉反應(yīng)。

9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗體，其中所述抗體具有≤500nM的解離常數(shù)。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗體，其中所述解離常數(shù)通過BIAcore使用Fab在25℃確定。

11.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的抗體，所述抗體是單克隆抗體。

12.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的抗體，所述抗體是人抗體、人源化抗體或嵌合抗體。

13.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的抗體，所述抗體是結(jié)合HtrA1的抗體片段。

14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗體，其中所述抗體包含(a)HVR-H1，所述HVR-H1包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；(b)HVR-H2，所述HVR-H2包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；和(c)HVR-H3，所述HVR-H3包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列。

15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗體，還包含(a)HVR-L1，所述HVR-L1包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列；(b)HVR-L2，所述HVR-L2包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，所述HVR-L3包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列。

16.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗體，其中所述抗體包含(a)HVR-H1，所述HVR-H1包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列；(b)HVR-H2，所述HVR-H2包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；和(c)HVR-H3，所述HVR-H3包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列。

17.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗體，還包含(a)HVR-L1，所述HVR-L1包含SEQ ID NO：18的氨基酸序列；(b)HVR-L2，所述HVR-L2包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，所述HVR-L3包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列。

18.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗體，還包含(a)HVR-L1，所述HVR-L1包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(b)HVR-L2，所述HVR-L2包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，所述HVR-L3包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列。

19.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的抗體，所述抗體還包含SEQ ID NO：17的重鏈可變結(jié)構(gòu)域構(gòu)架(FR2)序列。