[發明專利]用于合成18F-標記的生物分子的方法

有效

• 申請號: 201280050154.0
• 申請日: 2012-10-15
• 公開（公告）號: CN103874672A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: R.巴拉;A.威爾遜;I.卡恩;J.布朗
• 申請（專利權）人: 通用電氣健康護理有限公司
• 主分類號: C07B59/00
• 分類號: C07B59/00;C07C67/10;C07C213/08;C07C227/16;C07C229/36;C07C269/06;C07C271/18;C07C271/34;C07C319/14;C07C323/03;C07C323/44;C07C323/58
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林毅斌;林森

1.一種用于合成式I化合物或其鹽或溶劑合物的方法：

　[I]

其中：

R¹-A-為式R¹-A-H生物靶向分子(BTM)的脫質子化基團，其中A選自S、O或NR²，其中R²為氫、C_1-6烷基或C_5-12芳基；和，

n為1-6的整數；

其中所述方法包括：

(i)?提供在離子交換柱體上捕獲的[¹⁸F]氟化物；

(ii)?將步驟(i)的離子交換柱體用包含第一等分量的洗脫液的水性溶液洗脫，以得到[¹⁸F]氟化物洗脫液，其中所述洗脫液包含在合適溶劑中的陽離子抗衡離子；

(iii)?使式II的化合物在第一溶劑中與獲自步驟(ii)的[¹⁸F]氟化物洗脫液反應得到式III的化合物：

　[II]

其中LG¹和LG²相同或不同，且各自表示離去基團，n如式I中定義；

　[III]

其中LG²和n如式II中定義；

(iv)?通過加入第二等分量的如步驟(ii)定義的洗脫液，使式IV的化合物或其保護形式脫質子化：

　[IV]

其中A和R¹如式I中定義；

(v)?使步驟(iii)得到的式III化合物在第二溶劑中與步驟(iv)中得到的所述脫質子化化合物或其保護形式反應，得到所述式I化合物或其保護形式，其中所述第二溶劑為烷醇或烷醇水溶液；

(vi)?脫去任何保護基。

2.權利要求1的方法，其中所述離子交換柱體是陰離子交換柱體。

3.權利要求2的方法，其中所述陰離子交換柱體是甲基季銨(QMA)柱體。

4.權利要求1-3中任一項的方法，其中所述陽離子抗衡離子是穴狀配體的金屬絡合物。

5.權利要求5的方法，其中所述穴狀配體的金屬絡合物是Kryptofix?222的鉀鹽。

6.權利要求1-5中任一項的方法，其中式II的LG¹和LG²獨立選自鹵素或者芳基磺酸基或烷基磺酸基。

7.權利要求6的方法，其中LG¹和LG²獨立地為選自氯、碘和溴的鹵素。

8.權利要求6的方法，其中LG¹和LG²獨立地為選自甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基和甲磺酸基的芳基磺酸基或烷基磺酸基。

9.權利要求1-8中任一項的方法，其中所述第一溶劑是烷基腈。

10.權利要求9的方法，其中所述烷基腈是乙腈。

11.權利要求1-10中任一項的方法，其中所述烷醇是乙醇。

12.權利要求1-11中任一項的方法，所述方法是自動化的。

13.權利要求1-12中任一項的方法，其中所述BTM是酶底物、酶拮抗劑、酶激動劑、酶抑制劑或受體結合化合物。

14.權利要求13的方法，其中所述BTM是受體結合化合物。

15.權利要求13或權利要求14的方法，其中所述BTM是非肽。

16.權利要求13-15中任一項的方法，其中所述BTM是合成的。

17.權利要求1-16中任一項的方法，其中所述BTM是式Ia化合物：

　[Ia]

其中A如權利要求1中定義，和：

R^a選自氫或C_1-4烷基；

R^b為鹵素；

R^c選自鹵素、C_1-4烷硫基或C_1-4烷基；和，

P^a和P^b獨立地為氫或胺保護基。