[發明專利]作為激酶抑制劑的喹唑啉衍生物及其使用方法

有效

• 申請號: 201280049954.0
• 申請日: 2012-10-12
• 公開（公告）號: CN103874696A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 張大為
• 申請（專利權）人: 蘇州韜略生物科技有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D405/14;C07D413/12;C07D413/14;A61K31/517;A61K31/5377;A61K31/55;A61K31/551;A61K31/553;A61P43/00;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

交叉引用

本發明要求2011年10月12日提交的美國臨時專利申請號61/627,359的權益，該申請通過引用以其全文結合在此。

技術領域

本發明是針對激酶抑制劑及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、藥物前體和代謝物，其制備方法，以及這種化合物在治療激酶介導的疾病和諸如癌癥的病癥上的用途。

背景技術

蛋白激酶代表了催化目標蛋白質底物的磷酸化的一個大家族酶。磷酸化通常是指磷酸基團從ATP轉移到蛋白質底物的轉移反應。磷酸基團附著到蛋白質底物的常見附著位點包括，例如，酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基。例如，蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一類催化細胞蛋白中特定酪氨酸殘基磷酸化的酶。蛋白激酶家族中的激酶的實例包括但不限于Abll(v-Abl?Abelson鼠科白血病病毒致癌基因同源物1)、Akt、Alk、Bcr-Abll、Blk、Brk、Btk、c-Kit、c-Met、c-Src、c-Fms、CDKl-10、b-Raf、c-Rafl、CSFlR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Flt-1、Fps、Frk、Jak、KDR、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Tie、Tie2、和Zap70。由于在許多細胞過程中它們都有活性，因此激酶已經成為重要的治療靶點。

表皮細胞生長因子(EGF)是在腫瘤中廣泛分布的一類生長因子，能夠刺激癌癥細胞增生、阻斷細胞凋亡、激活侵襲和轉移以及刺激血管生成(Citri等，Nat.Rev.Mo1.Cell.Bio1.7：505，2006；Hynes等，Nat.Rev.Cancer5：341，2005)。EGF受體(EGFR或ErbB)是屬于四種相關受體家族的一種跨膜的酪氨酸激酶受體。大多數的人類上皮性腫瘤通過這類家族的生長因子和受體的功能性激活來標記(Ciardiello等，New?Eng.J.Med.358：1160，2008)，因此EGF和EGFR是癌癥治療的天然靶體。人類表皮生長因子受體(HER)酪氨酸激酶家族包括四種結構相關的細胞受體：表皮生長因子受體(EGFR；HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4。

表皮細胞生長因子(EGF)是在腫瘤中廣泛分布的一類生長因子，能夠激發癌癥細胞增生、阻斷細胞凋亡、激活侵襲和轉移以及激發血管生成(Citri，et?a1.，Nat.Rev.Mo1.Cell.Bio1.7：505，2006；Hynes，et?a1.，Nat.Rev.Cancer5：341，2005)。EGF受體(EGFR或ErbB)是屬于四種相關受體家族的一種跨膜的酪氨酸激酶受體。大多數的人類上皮性腫瘤通過這類家族的生長因子和受體的功能性激活來標記(Ciardiello等，New?Eng.J.Med.358：1160，2008)，因此EGF和EGFR是癌癥治療的天然靶體。人類表皮因子受體(HER)酪氨酸激酶家族包括四種結構相關的細胞受體：表皮生長因子受體(EGFR；HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4。

喹唑啉是一類公知的具有治療癌癥、血管增生疾病和炎性疾病用途的激酶抑制劑。為此，已經進行了識別作為蛋白激酶抑制劑的小分子的努力。例如，喹唑啉衍生物(PCTWO00177104；US20050250761；WO2004069791)已經被描述為HER激酶抑制劑。EGFR抑制劑埃羅替尼和吉非替尼以及EGFR/HER2雙重抑制劑拉帕替尼是經FDA批準的對于抑制多發性實體瘤癌癥有效的癌癥藥物。然而，它們的有效性還受限于抗藥性，所述抗藥性在后續治療中頻繁出現。

因此，高度期望一種具有改善的功效或者克服抗藥性的、能夠抑制蛋白質激酶(如HER激酶)的化合物。

發明概述

本發明提供了通式I的化合物：

或者該化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構體或者互變異構體或者代謝物，其中：

R¹和R²獨立地選自氫、C₁-C₃烷基和F；

R³選自

C₁-C₆直鏈或支鏈烷基，任選地，被一個或多個鹵素或C₁-C₃烷氧基所取代；

四氫呋喃-3-基；