[發(fā)明專利]包含硫酸沙丁胺醇的組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280049866.0
• 申請(qǐng)日: 2012-10-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103874489A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 斯圖爾特·科爾;蒂莫西·詹姆斯·諾克斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 墨西哥化學(xué)阿瑪科股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/137
• 分類號(hào): A61K31/137;A61K9/00;A61P11/06
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

本發(fā)明涉及包含硫酸沙丁胺醇、拋射劑和表面活性劑的藥物組合物。所述組合物適用于使用定量吸入器(MDI)從經(jīng)加壓氣霧劑容器遞送硫酸沙丁胺醇。

MDI是吸入式藥物遞送系統(tǒng)中最重要的類型，并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。他們被設(shè)計(jì)為使用液化拋射劑向患者的呼吸道按需遞送離散的、精確量的藥物，所述藥物溶解、懸浮或分散在所述液化拋射劑中。MDI的設(shè)計(jì)和操作描述于很多標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)和專利文獻(xiàn)中。他們都包含容納藥物制劑的加壓容器、噴嘴和閥門組件，所述閥門組件能夠在其被啟動(dòng)時(shí)通過(guò)噴嘴分配受控量的藥物。所有這些組件均通常位于裝配有吹嘴(mouth?piece)的殼體中。藥物制劑會(huì)包含拋射劑(藥物在其中溶解、懸浮或分散)，并且可以包含其他材料，如極性賦形劑、表面活性劑和防腐劑。

為了使拋射劑在MDI中令人滿意地發(fā)揮作用，其需要具有眾多特性。這些性質(zhì)包括適當(dāng)?shù)姆悬c(diǎn)和蒸汽壓，使得其可以在封閉的容器中在室溫下液化，但當(dāng)啟動(dòng)MDI以作為霧化制劑遞送藥物時(shí)甚至在低環(huán)境溫度下也能產(chǎn)生足夠高的壓力。另外，拋射劑的急性和慢性毒性應(yīng)該很低，且具有高心臟敏感閾值。其在與藥物、容器以及MDI裝置的金屬和非金屬組分接觸時(shí)應(yīng)當(dāng)具有高度化學(xué)穩(wěn)定性，并且從MDI裝置中的任何彈性材料中提取低分子量物質(zhì)的傾向低。拋射劑還應(yīng)當(dāng)能將藥物維持為均一的溶液、穩(wěn)定的懸浮液或穩(wěn)定的分散體足夠的時(shí)間以允許所用藥物的重復(fù)遞送。當(dāng)所述藥物懸浮在拋射劑中時(shí)，期望液體拋射劑的密度與該固體藥物的密度相似，以避免藥物顆粒在液體中的快速沉降或上浮。最后，拋射劑對(duì)使用中的患者不應(yīng)當(dāng)表現(xiàn)出顯著的易燃性風(fēng)險(xiǎn)。特別地，其在與呼吸道中的空氣混合時(shí)應(yīng)當(dāng)形成非可燃或低可燃性的混合物。

二氯二氟甲烷(R-12)擁有合適的性質(zhì)組合并且是多年來(lái)最廣泛使用的MDI拋射劑，常常混有三氯氟甲烷(R-11)。由于國(guó)際性的關(guān)注全鹵化或部分鹵化的氯氟烴(CFC)(例如二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷)一直在破壞地球的保護(hù)性臭氧層，很多國(guó)家達(dá)成了協(xié)議，蒙特利爾協(xié)議，規(guī)定必須嚴(yán)格限制它們的制造和使用并且最終逐步地完全淘汰。20世紀(jì)90年代，二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷被逐步淘汰用于制冷用途，但作為蒙特利爾協(xié)議中的必要使用豁免的結(jié)果，仍然在MDI行業(yè)中少量使用。

引入了1，1，1，2-四氟乙烷(R-134a)替代R12作為制冷劑和MDI拋射劑。1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(R-227ea)被引入MDI行業(yè)作為二氯四氟乙烷(R-114)的替代品并且有時(shí)與R-134a混合用于該應(yīng)用。

雖然R-134a和R-227ea的臭氧破壞潛能值(ozone?depletion?potential，ODP)低，但是它們具有全球變暖潛能值(global?warming?potential，GWP)，分別為1430和3220，這現(xiàn)在被一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為太高，特別是對(duì)于當(dāng)它們被釋放到大氣時(shí)的分散使用。

最近受到特別關(guān)注的一個(gè)工業(yè)領(lǐng)域是汽車空調(diào)行業(yè)，作為歐洲特定含氟氣體法規(guī)(European?F-Gas?Regulations)的結(jié)果，汽車空調(diào)行業(yè)中R-134a的使用已經(jīng)在法規(guī)監(jiān)控下。工業(yè)上正在開(kāi)發(fā)汽車空調(diào)和其他應(yīng)用中R-134a的許多可能的替代品，其具有低的全球變暖潛能值(GWP)以及低的臭氧破壞潛能值(ODP)。許多這些替代品包括氫氟丙烯，特別是四氟丙烯，例如2，3，3，3-四氟丙烯(R-1234yf)和1，3，3，3-四氟丙烯(R-1234ze)。

盡管所提出的R-134a替代品具有低GWP，但是許多組分(例如某些氟丙烯)的毒理學(xué)狀態(tài)不清楚，并且它們即使在MDI行業(yè)中被接受，也很可能需要很多年。

R-134a和R-227ea還有其他問(wèn)題。用于治療呼吸疾病(例如哮喘)的大多數(shù)藥物活性組分傾向于不充分地溶解于R-134a或R-227ea，并且必須被處理成拋射劑中的懸浮液。藥物懸浮液產(chǎn)生了很多問(wèn)題，例如噴嘴堵塞、聚集和沉降，后面的問(wèn)題使得必須在使用前徹底地?fù)u晃MDI以確保藥物均勻地分布在拋射劑中。此外，如果藥物活性組分在拋射劑中重懸后快速沉淀(這是常有的情況)，那么必須在搖晃后立即將拋射劑/藥物組合物從MDI遞送以確保遞送的劑量包含有效濃度的藥物活性組分。