[發明專利]用單糖磷酸酯或單糖磷酸酯衍生物表面修飾的親水性納米顆粒、其膠體溶液及其用途

在審

• 申請號: 201280048851.2
• 申請日: 2012-08-03
• 公開（公告）號: CN103889405A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 金應奎;全烽植;權恩苾;樸炷锳;明岏在
• 申請（專利權）人: 韓華石油化學株式會社
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/48;A61K47/30
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊生平

技術領域

下文的公開內容涉及包括具有結合在其表面上的單糖磷酸酯或其衍生物的親水性納米顆粒的組合物、其膠體溶液和其用途。更具體地，包括用單糖磷酸酯或其衍生物表面修飾的無機納米顆粒的組合物、通過將所述組合物分散在水中制備的膠體溶液和包括其的磁共振成像造影劑

背景技術

納米顆粒被用于范圍廣泛的應用，例如體內成像技術、醫療應用、基因轉移、藥物遞送、疾病的診斷和治療等。特別地，納米顆粒被廣泛用于各種生物醫學應用，包括例如磁共振成像（MRI）造影劑、細胞水平的療法、熱療（hyperthermia）、藥物遞送、核酸分離或類似應用，由此增加了它們的重要性。

用于將納米顆粒應用于生物醫學應用中的最重要的要求是首先確保高質量納米顆粒以及，另外，允許納米顆粒具有水分散穩定性以體內穩定維持納米顆粒。此時，高質量的納米顆粒可意指具有下列特征的納米顆粒：（i）粒度的均勻性，（ⅱ）粒徑容易控制，（ⅲ）良好的顆粒的結晶度等。

為了通過將這樣的高品質納米顆粒應用于人體和生物技術來獲得令人滿意的體外和體內結果，必須選擇合適于特定應用表征的納米顆粒，并且尤其是用具有優良的分散性生物可相容材料處理納米顆粒的技能。

本領域中可商購的納米顆粒大多是通過水性體系中控制pH值以沉淀出納米粒子的共沉淀合成或通過氣相中合成獲得。然而，通過上述工藝產生的納米顆粒由于合成的納米顆粒的表面上缺乏穩定劑而顯著附聚，并在控制納米顆粒的尺寸和制備具有均勻尺寸的納米顆粒上有困難。

近來已經開發了用于合成因高溫下有機溶劑中無機前體以及表面活性劑的熱分解具有粘附至其表面上的親脂性表面活性劑納米顆粒的方法。此方法優勢在于納米顆粒的尺寸和形狀方面是優選受控的，合成的納米顆粒顯示出尺寸的高度均勻性和良好的結晶性而無結塊。然而，所合成的納米顆粒也具有缺點，在于由于具有疏水特性的表面活性劑粘附于合成納米顆粒的表面，因此這些納米顆粒不分散于水中并在體內使用時有問題。因此，為了在體內使用這樣制備的無機納米顆粒，表面修飾成為親水性狀態是必要的。通常有有三種將疏水性納米顆粒變成親水性狀態的表面修飾方法。

第一種是配體交換方法，其中將過量的具有可結合到納米顆粒表面的官能團的配體引入以允許配體在其中所述表面活性劑被分離的位點結合。

第二種是封裝方法，其中兩親性配體被引入到納米顆粒中以便允許兩親性配體的疏水部分面向該納米顆粒的表面活性劑部分而其親水性部分被暴露到外部，從而變得親水。然而，該方法需要復雜的實驗條件，因為單獨的顆粒被兩親性材料包圍并且會導致大規模生產上的問題。

第三種是使用膠束的方法，其中在包含分散在其中的疏水納米顆粒的溶劑中制備膠束并將納米顆粒引入到膠束中。該方法的特征在于幾個納米顆粒被引入到一個膠束中，從而引起在制備具有小的流體動力學直徑的親水性納米顆粒上的問題。此外，導致由于體內離子濃度和/或血液流速的增加/減少可能會導致膠束破裂的問題。

因此，目前已進行許多研究來開發通過配體交換將納米顆粒親水化的新方法。然而，重要的是適當地選擇能夠將配體結合到與表面活性劑化合的納米顆粒的表面上的官能團的是很重要的。可帶電的官能團一般都可以很好地與納米顆粒的表面結合并其實例可主要是包括胺、磷酸鹽、硫酸鹽、羧酸鹽等。

通常，親水性納米顆粒可以取決于的親水性材料的表征而具有在水中的分散穩定性。在單個分子的情況下，納米顆粒由于分子電荷導致的斥力而不會凝聚，而是保持水分散性。然而，納米顆粒可隨pH值的變化凝聚，從而具有體內低劣的分散穩定性。因此，最近已經研究了包括使用具有相對較大分子量的配體并利用范德華力的表面修飾的納米顆粒的親水化。然而，通過具有相對較大分子量的配體親水化的納米顆粒有問題，例如大的流體動力學直徑和分子量增大時配體交換上的困難。

此外，制備的生物相容的配體需要復雜的制造工藝并帶來大規模生產上的困難。