[發明專利]5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺水合物的晶體和5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的晶體及其制造方法

有效

• 申請號: 201280047308.0
• 申請日: 2012-09-28
• 公開（公告）號: CN103827093A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 藤本泰典;橋本智宏;林克幸;田中智之
• 申請（專利權）人: 富士膠片株式會社
• 主分類號: C07D233/90
• 分類號: C07D233/90;A61K31/4164;A61P35/00;C07B61/00
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 陳建全

技術領域

本發明涉及5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺水合物的晶體。

本發明還涉及5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的晶體及其制造方法。

背景技術

5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺(以下也稱為“化合物A”)是作為抗癌劑有用的化合物(例如參照專利文獻1)。

化合物A由例如2-氨基丙二酰胺制造(例如參照非專利文獻1以及專利文獻1、2)。

非專利文獻1中記載了通過使2-氨基丙二酰胺與甲亞胺乙酯反應而得到化合物A。但是，該制造方法的收率低，無法令人滿意。

專利文獻1中記載了通過使2-氨基丙二酰胺的苯磺酸鹽在苯磺酸的存在下與原甲酸三甲酯反應而得到化合物A的苯磺酸鹽。另外記載了通過將化合物A的苯磺酸鹽用碳酸氫鈉中和而得到化合物A。

但是，該制造方法存在下述等缺點：生成具有遺傳毒性的苯磺酸酯、需要大量過量的原甲酸三甲酯。因此，該制造方法很難說是工業上優良的制造方法。另外，所得到的化合物A發生著色，保存穩定性差。專利文獻1的試驗例1以及試驗例2中記載了化合物A的磺酸鹽以及化合物A的鹽酸鹽是穩定的，但化合物A變色成藍色或青色。另外，專利文獻1中記載了為了得到保存穩定性優良的化合物A，化合物A中需要含有微量的酸。另外，實施例6中記載了含有約2.5%的苯甲酸的化合物A。但是，沒有關于穩定性的具體記載。

專利文獻2中記載了通過在硫酸的存在下使2-氨基丙二酰胺與原甲酸三乙酯反應而得到化合物A的粗晶體。但是，該制造方法存在需要大量過量的原甲酸三乙酯、需要大量的活性炭等缺點。因此，該制造方法很難說是工業上優良的制造方法。另外，專利文獻2中記載了通過使化合物A的粗晶體與酸反應后用氨中和而得到化合物A。但是，沒有關于穩定性的具體記載。

已知在化合物A的制劑化時通過含有酸性物質，能夠防止青色的著色(例如參照專利文獻3)。專利文獻3中記載了，“本化合物具有通過其自身、氧、熱、光等而表現出著色的性狀，例如應用于經口劑的情況下，受到共存的賦形劑的相互作用，觀察到通過更加復雜的反應途徑表現出更加顯著的著色的傾向”。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開第2009/035168號小冊子

專利文獻2：日本特開昭58-24569號公報

專利文獻3：日本特開昭60-185727號公報

非專利文獻

非專利文獻1：Journal?of?American?Chemical?Society(J.Am.Chem.Soc.)、第74卷、第2892～2894頁、1952年

發明內容

發明要解決的問題

迄今為止，化合物A會著色為青色，在保存穩定性方面存在問題。另外，為了得到保存穩定性優良的化合物A，需要(1)制造化合物A的酸性鹽、(2)使酸性物質共存、或(3)含有微量的酸性物質。另外，即使沒有并用添加物保存穩定性也優良的化合物A迄今為止完全是未知的。另一方面，強烈要求醫藥的原藥不是混合物而是穩定、單一的化合物。

本發明的課題在于提供保存穩定性優良的化合物A的水合物的晶體。

本發明的課題還在于提供雜質少、保存前與保存后的晶體的色差小、保存穩定性優良的化合物A的晶體及其制造方法。

用于解決問題的手段

在這樣的情況下，本發明者們進行了深入的研究，結果發現以下的[1]～[24]，從而完成了本發明。用于解決上述課題的具體方法如下。

[1]一種化合物A的水合物的制造方法，其包括下述工序：使2-氨基丙二酰胺在羧酸類的存在下與由通式[1]表示的化合物反應、得到化合物A的工序；使所得到的化合物A與酸性化合物反應、得到化合物A的酸性鹽或其水合物的工序；和使所得到的化合物A的酸性鹽或其水合物在酸性溶劑的存在下與鹽反應、得到化合物A的水合物的工序，

(式中，R分別獨立地表示C_1-3烷基)。

[2]一種化合物A的水合物的制造方法，其包括下述工序：在不存在無機酸類并且不存在磺酸類的情況下使2-氨基丙二酰胺與由通式[1]表示的化合物反應、得到化合物A的工序；使所得到的化合物A與酸性化合物反應、得到化合物A的酸性鹽或其水合物的工序；和使所得到的化合物A的酸性鹽或其水合物在酸性溶劑的存在下與鹽反應、得到化合物A的水合物的工序，

(式中，R分別獨立地表示C_1-3烷基)。