[發明專利]用于治療糖尿病的β-內酰胺化合物

無效

• 申請號: 201280046027.3
• 申請日: 2012-09-20
• 公開（公告）號: CN104023721A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 艾潤·R·科恩;菲利克斯·莫爾
• 申請（專利權）人: 干細胞醫藥有限公司
• 主分類號: A61K31/431
• 分類號: A61K31/431;A61K47/48;A61P3/10
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 王思琪;鄭霞

發明領域

本發明涉及用于治療糖尿病的組合物和方法。具體地，本發明涉及β-內酰胺抗生素（beta-lactam?antibiotic）氨芐青霉素或其鹽和衍生物在糖尿病治療中的應用。

發明背景

I型糖尿病（也被稱為胰島素依賴性糖尿病、青少年發病型糖尿病）是因胰腺的產生胰島素的β-細胞的自身免疫破壞引起的糖尿病的一種形式。隨后的胰島素缺乏導致增加的血糖和尿糖。典型癥狀是多尿（尿頻）、多飲（增加的口渴）、多食（增加的饑餓）和體重減輕。

目前沒有用于I型糖尿病的恢復胰腺的正常功能的有效治療法，并且I型糖尿病的治療主要集中在維持血糖或葡萄糖的正常水平。I型糖尿病通常用胰島素替代療法來治療，例如通過皮下注射，同時注意飲食管理并且用葡萄糖計仔細監測血糖水平。其他治療選擇方案包括胰島細胞移植或全胰腺移植，其可恢復正常葡萄糖調節。然而，正如與任何器官移植那樣，移植受體需要服用與許多不良效應相關的免疫抑制藥物，并且因此這些選擇方案沒有被廣泛使用。I型糖尿病的并發癥可與低血糖和高血糖二者相關。低血糖可導致意識不清的發作或偶發并且需要急診處理。高血糖可導致增加的疲勞并且長期還可導致器官損傷。

雖然I型糖尿病形成的確切機理尚未完全清楚，但是認為自身反應性CD4⁺和CD8⁺T淋巴細胞是β-細胞破壞的主要介體。其他免疫細胞，例如，T調節（Treg）細胞和T輔助（Th）細胞，也被認為在該病的形成和進展中發揮效應。還有證據暗示涉及樹突狀細胞、巨噬細胞和B淋巴細胞。

針對β-細胞的自身免疫攻擊被認為發生在糖尿病臨床呈現之前幾年（5年或更久）。然而，即使在糖尿病診斷后，仍存在顯著的β-細胞功能，可通過免疫干預預防或阻止其進一步減少。

在I型糖尿病中推薦的免疫治療干預包括抗原特異性與非抗原特異性療法二者（綜述于Masharani等人(2010)Expert?Opin?Biol?Ther,10(3):459-65；和Bluestone等人(2010)Nature,464(7293):1293-300）。

抗原特異性療法的目的是通過誘導抗原特異性耐受性來控制自身免疫進程。原理是產生誘導自身反應性效應T細胞的無反應性/缺失的抗原特異性調節T細胞。I型糖尿病中的挑戰之一是在該病起始時鑒定致病表位。自身免疫損傷開始后，表位擴展使得難以鑒定特異性靶抗原。已被建議作為用于I型糖尿病的潛在耐受原的抗原包括胰島素和谷氨酸脫羧酶（GAD）。迄今為止，這種方法并沒有成功。

非抗原特異性療法不是針對致病T細胞的特定群體。例如，使致病T細胞減少或失活的廣譜免疫抑制劑，例如環孢菌素、氮雜硫代嘌呤、強的松以及抗胸腺細胞球蛋白，已被測試其對新診斷的I型糖尿病的效應。雖然這些藥物可降低胰島素需求，但效果一般，并且如上所述，此類藥物與許多不利效應相關且因此不推薦用于長期使用。

抗-CD3抗體的應用也已被推薦為可阻止在新發病的I型糖尿病中β-細胞功能損失的非抗原特異性療法。這些抗體特異于CD3復合物的ε鏈，所述CD3復合物是T細胞受體的主要信號轉導元件。用例如人源化的抗-CD3的單克隆抗體teplizumab和otelixizumab的臨床研究已提供在新診斷的I型糖尿病患者中存有胰島素產生的證據，如由內源胰島素產生的已知指示劑C-肽的持續水平所證明的。然而，效應的持續時間和長期療效仍是未知的，并且抗-CD3抗體的使用可誘導不期望的副作用諸如激活潛伏性病毒感染（Keymeulen?B等人,(2010)Blood,115(6):1145-55）。

抗-CD20抗體利妥昔單抗（rituximab）抑制B細胞，并且已被證明在I型糖尿病診斷后3個月引起C-肽應答。但是，與上述抗-CD3抗體類似，這種抗體的長期效應仍有待評估。

因此，存在對于I型糖尿病治療的更有效的方法的醫療需求。

β-內酰胺化合物（beta-lactam?compound）是一組含有β-內酰胺環，即包括三個碳原子和一個氮原子的環酰胺的化合物。β-內酰胺環為若干抗生素家族結構的部分，主要的家族為青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類和單環β-內酰胺，其因此被稱為β-內酰胺抗生素。這些抗生素通過抑制細菌細胞壁的合成，從而導致細菌細胞的削弱的細胞壁及滲透性溶解來工作。但是，細菌可變得耐受β-內酰胺抗生素，例如，通過產生水解β-內酰胺部分的酶并且致使該抗生素失活。這些酶通常被稱為β-內酰胺酶。