[發明專利]抗B7-H6多肽的B7-H6治療性活性單克隆抗體

有效

• 申請號: 201280044703.3
• 申請日: 2012-09-10
• 公開（公告）號: CN103797032B
• 公開（公告）日: 2016-10-12
• 發明（設計）人: A·塞勒溫卡;G·莫爾登豪爾
• 申請（專利權）人: 德國癌癥研究中心
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;G01N33/483
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張莉;黃革生

技術領域

本發明涉及診斷方法和手段。具體地，本發明涉及抗體，所述抗體特異性結合至B7-H6多肽的胞外域的一部分。此外，提供了所述抗體用于癌癥或炎性疾病的治療或診斷。此外，提供了用于在疑似患有癌癥或炎性疾病的受試者的樣品中診斷癌癥的方法。此外，本發明涉及用于診斷癌癥或炎癥的裝置和試劑盒。

背景技術

迄今，盡管在降低發病率和死亡率以及提高存活率上已經取得了進展(見Jemal等.2010,CA?Cancer?J?Clin.Sep-Oct60(5):277-300)，在美國，癌癥仍然是導致死亡的首要原因之一。由于癌癥的發展通常與缺失免疫系統對腫瘤細胞的特異性識別相關，通過改進診斷方法和手段可以加快進一步進展。

靶向癌癥治療包括干擾特定靶分子(例如，單克隆或多克隆抗體)以直接阻斷癌細胞生長的藥物。因此，靶向癌癥治療可以比傳統的治療方法(例如，切除術、射線療法、化學療法)更有效，并且可以對正常細胞傷害更小。可以設計單克隆抗體(mAb)，以特異性結合至靶細胞的胞外域或細胞表面靶標，從而刺激患者的免疫系統。也可以針對很多嚴重疾病(例如，炎性疾病或不同種類的癌癥)創造單克隆抗體。因此，單克隆抗體可以提供可靠和有效的治療和診斷方法和手段，以例如檢測這些疾病的早期發展階段或提供治療方法。

自然殺傷細胞(NK細胞)構成先天免疫系統的主要成分，其形成炎性和適應性免疫反應(見Vivier等，2008,Nat.Immuno.9:503-510)，并在排斥轉移的和受病毒感染的細胞中起關鍵作用(見Smyth等，2002,Nat.Rev.Cancer2:850-861;Lanier2005,Annu.Rev.Immunol.23:225-274)。NK細胞檢查靶細胞中I型主要組織相容性復合體(MHC)的表達(見Parham2005,Nat.Rev.Immunol.5:201-204)，I型主要組織相容性復合體保護靶細胞免受NK細胞激活和免受NK細胞攻擊。缺乏I型MHC的靶細胞由于凋亡(程序性細胞死亡)的誘導而直接被NK細胞殺死。NK激活受體(例如，天然細胞毒性受體(NCR)家族，如NKp30)的發現揭示了，NK細胞的激活和腫瘤細胞裂解也需要激活信號(見Pende等，1999,Cancer?Res.62:6178-6186;Moretta等，2001,Annu.Rev.Immunol.19:197-223)。

最近，可能證實，人NKp30與B7家族成員B7-H6直接相互作用，其中B7-H6在腫瘤細胞上的表達誘導NKp30依賴的細胞激活和細胞毒性(見Brandt等，2009,J.Exp.Med.206(7):1495-1503;US2011/0081346)。由此，NKp30的胞外域與僅在幾個腫瘤細胞系的表面上表達的B7-H6的胞外域直接相互作用(見Brandt等，2009,J.Exp.Med.206(7):1495-1503)。

發明概要

本發明涉及抗體，所述抗體特異性結合至由B7-H6多肽胞外域的一部分形成的表位，所述部分具有SEQ?ID?NO:22中所示的氨基酸序列。優選地，所述序列為IgV樣結構域。

在本發明抗體的一個優選實施方案中，所述抗體包含SEQ?ID?NOs:5、7、9、15、17和19中所示的互補決定區(CDRs)。根據IMGT-ONTOLOGY(見Giudicelli和Lefranc1999,Bioinformatics15:1047-1054)，對上述CDRs的核酸序列進行了注釋。

在本發明抗體的一個優選實施方案中，所述抗體是單克隆抗體。更優選地，所述抗體是根據布達佩斯條約、于2011年2月2日以保藏號DSMACC3117保藏在DSMZ(德國，Braunschweig)的抗體。

本發明涉及本發明抗體用于癌癥的治療或診斷。優選地，所述癌癥是T細胞淋巴癌、髓性白血病、結腸癌、B細胞淋巴癌、黑素瘤或宮頸癌。

此外，本發明涉及本發明的抗體用于炎性疾病的治療或診斷。優選地，所述炎性疾病是病毒感染。

本發明涉及用于在疑似患有癌癥的受試者的樣品中診斷癌癥的方法，包括：

a)在允許本發明抗體與其在B7-H6多肽上的表位結合的條件下，將樣品與本發明抗體接觸；和

b)測定抗體與所述表位的結合，由此診斷抗體。