[發(fā)明專利]經(jīng)修飾的天蠶素用于治療內(nèi)寄生感染和細(xì)菌感染的方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280044595.X
• 申請(qǐng)日: 2012-07-13
• 公開（公告）號(hào): CN103975064B
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S.喬扈里;M.T.霍爾恩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 索拉維斯特生物能源公司
• 主分類號(hào): C12N15/12
• 分類號(hào): C12N15/12;A61K38/16;A61P31/04;A61P33/00;A61P33/06;C07K14/435
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;權(quán)陸軍

本公開內(nèi)容提供一種經(jīng)修飾的天蠶素蛋白質(zhì)，其包含與不含C端甘氨酸的親水尾部融合的天蠶素或其變體。本公開內(nèi)容亦提供經(jīng)修飾的天蠶素蛋白質(zhì)或核酸用于治療或預(yù)防內(nèi)寄生物(例如瘧原蟲)和細(xì)菌的藥物組合物、方法和用途。

相關(guān)申請(qǐng)

此非臨時(shí)性申請(qǐng)要求保護(hù)來(lái)自2011年7月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/507,366的優(yōu)先權(quán)，所述臨時(shí)申請(qǐng)通過(guò)引用以其整體結(jié)合到本文中。

發(fā)明領(lǐng)域

本公開內(nèi)容涉及經(jīng)修飾的天蠶素抗微生物肽及其用于抑制內(nèi)寄生物或細(xì)菌和用于治療或預(yù)防內(nèi)寄生感染或細(xì)菌感染的方法和用途。

發(fā)明背景

瘧疾為蚊傳播的疾病以及盡管有多年的研究，仍為導(dǎo)致疾病和死亡的主要全球健康問(wèn)題，其嚴(yán)重影響發(fā)展中國(guó)家。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)瘧疾的全世界范圍內(nèi)的發(fā)生率為約每年3-5億臨床病例，至少100萬(wàn)人死亡。這些人中的大多數(shù)為幼兒[2008年WHO瘧疾報(bào)告,Snow 等，2005，Guerra等，2008和Hay Si等，2009]。抗殺蟲劑蚊蟲媒介和多重耐藥性寄生蟲的出現(xiàn)促成所述疾病的再猖獗。

許多抗瘧疫苗已用于對(duì)抗所述疾病，具有某些改善作用[Bejon P.等，2009]并且新型疫苗和治療經(jīng)常上市。來(lái)自這些疫苗的功效的確定很難并且因許多試驗(yàn)組的普遍不健康狀態(tài)而加劇。迄今為止，盡管未出現(xiàn)高保護(hù)性的疫苗，但任何降低發(fā)病率和死亡率的疫苗均為對(duì)抗瘧疾中的有價(jià)值的新工具。所述疾病的最嚴(yán)重形式由惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)導(dǎo)致[Casteels, P.C. 等，1989, Chopra, L. 1993]。感染在瘧疾子孢子通過(guò)蚊注入宿主時(shí)開始并在數(shù)分鐘內(nèi)寄生蟲侵入肝細(xì)胞，在此其繁殖并分化成生命周期的下一階段——裂殖子。自肝細(xì)胞中出現(xiàn)的裂殖子侵入紅細(xì)胞，導(dǎo)致臨床疾病[Sturm A.等，2006]。最先進(jìn)的候選疫苗(命名為RTS,S/AS02A, [Bejon P.等，2009])是基于主要的子孢子表面抗原。然而，目前處于3期臨床試驗(yàn)的該候選疫苗在現(xiàn)場(chǎng)研究中僅顯示30-65%有效性[Dauville D.等，2010]以及仍尋求具有更高水平保護(hù)的疫苗。在一段時(shí)期內(nèi)，居住在其中瘧疾流行的區(qū)域的人群形成對(duì)惡性瘧原蟲(P. falciparum)引發(fā)的臨床疾病的免疫并且取自免疫成人的免疫球蛋白G在給予患有臨床瘧疾的兒童時(shí)顯示減少寄生蟲密度和臨床癥狀[Cohen等，1961，Bauharoun-Tayoun H.等，1990，Sabchareon A.等，1991]。因此，在生命周期的血液階段期間表達(dá)的蛋白質(zhì)為包含在疫苗中的良好候選物[Good M.F.，2001，MalkinE.等，2007]，因?yàn)檠弘A段疫苗將減輕或預(yù)防所述疾病的重病和并發(fā)癥。

許多微生物病原體(病毒或細(xì)菌)在其生命周期中包含第二宿主，與所述疾病主要相關(guān)的宿主相比，在許多情況下所述第二宿主不顯示明顯的疾病體征。在這些情況下，所述第二宿主提供在生理上允許所述病原體生長(zhǎng)和分化的環(huán)境，而時(shí)常對(duì)其自身沒有任何有害作用。在蚊中，盡管伴隨瘧疾，其中蚊充當(dāng)用于將瘧原蟲屬(Plasmodium)寄生蟲傳播給哺乳動(dòng)物的有效媒介，但是蚊顯示對(duì)所述寄生蟲的無(wú)限制生長(zhǎng)的多重屏障，使這部分生命周期中的繁殖降至最低[Warburg和Miller, 1991；Beier, 1998]。這些屏障起因于許多因素，包括蚊宿主的解剖特性以及昆蟲與寄生蟲之間的生理學(xué)不相容性。