[發明專利]2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃類似物的制造方法

無效

• 申請號: 201280042641.2
• 申請日: 2012-09-03
• 公開（公告）號: CN103781773A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 富山剛;富山泰;橫田昌幸;本間將博;安并正文
• 申請（專利權）人: 壽制藥株式會社
• 主分類號: C07D307/93
• 分類號: C07D307/93
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 侯莉

技術領域

本發明涉及可用作醫藥合成的中間體的2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃類似物的制造方法。

背景技術

一直以來，2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃類似物被用作醫藥合成的中間體。例如，以下式(Ⅲ)表示的5-異丙基-2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃-3-甲酸甲酯可用作抗潰瘍劑乙呱侖鈉(注冊商標名Azroksa)的制造中間體。

[化1]

由2-氯環庚三烯酮類似物制造2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃類似物的方法目前為止提出有若干種。例如，如合成路徑1所示，在乙醇溶劑中，使2-氯-5-異丙基環庚三烯酮(Ⅳ)與丙二酸二乙酯在乙醇鈉的存在下反應來制造5-異丙基-2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃-3-甲酸乙酯(Ⅴ)(非專利文獻1)。該反應中使用對水分敏感的乙醇鈉，因此操作困難。

[化2]

此外，如合成路徑2所示，使2-氯-5-異丙基環庚三烯酮(Ⅳ)與丙二酸二乙酯在叔丁胺和鈉醇鹽的存在下反應來合成5-異丙基-2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃-3-甲酸甲酯(Ⅴ)，制造薁衍生物(Ⅵ)(非專利文獻2，專利文獻1)。該反應中使用如叔丁胺等高價的化合物。

[化3]

因此，希望發現用于使2-氯-5-異丙基環庚三烯酮與丙二酸二乙酯反應而低成本且高效地獲得2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃類似物的代替叔丁胺或鈉醇鹽的化合物。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1:日本專利特開平3-193743號公報

非專利文獻

非專利文獻1:Chemical?Abstracts,54卷,10509a,1960年

非專利文獻2:Tetrahedron,27卷,3359頁,1971年

發明的概要

發明所要解決的技術問題

本發明的目的在于，使2-氯環庚三烯酮類似物與丙二酸二甲酯反應來制造2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃類似物時，不使用叔丁胺和鈉醇鹽，能夠低價、操作容易且高收率地制造2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃類似物。

解決技術問題所采用的技術方案

本發明人為了解決上述課題而進行了認真研究，結果發現通過使2-氯環庚三烯酮類似物與丙二酸二甲酯的反應在醇溶劑中于堿金屬氫氧化物、特別是氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下進行，反應可在溫和的條件下順利進行，以高收率及高純度制造2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃類似物(Ⅱ)，從而完成了本發明。

即，本發明為以通式(Ⅱ)：

表示的2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃類似物的制造方法，其特征在于，使以通式(Ⅰ)：

表示的2-氯環庚三烯酮類似物與丙二酸二甲酯在醇溶劑中于堿金屬氫氧化物的存在下反應；

式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，R表示氫原子或者可具有支鏈的碳數1-5的低級烷基。

上述的堿金屬氫氧化物較好是氫氧化鈉或氫氧化鉀。此外，上述的醇溶劑較好是甲醇。此外，較好是在上述的反應中，相對于1摩爾2-氯環庚三烯酮類似物(Ⅰ)，分別使用0.5～3.0摩爾丙二酸二甲酯和堿金屬氫氧化物。

發明的效果

本發明中，使2-氯環庚三烯酮類似物與丙二酸二甲酯反應來制造2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃類似物時，使用堿金屬氫氧化物，所以能夠以高收率及高純度制造。此外，堿金屬氫氧化物的價格便宜，容易處理，因此能夠以低成本容易地制造2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃類似物。即，通過本發明，能夠以高收率、低成本及高純度容易地獲得可用作醫藥中間體的2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃類似物。

實施發明的方式

所述的以通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)表示的化合物中，R為氫原子或者可具有支鏈的碳數1-5的低級烷基。在此，可具有支鏈的低級烷基例如為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、戊基、環戊基等。作為起始原料的以通式(Ⅰ)表示的2-氯環庚三烯酮類似物可通過已知的方法制造(例如，Journal?of?American?Chemical?society,74卷,5683頁,1952年，Journal?of?OrganicChemistry,43卷,3621頁,1978年，專利文獻1)。

本發明中的由以通式(Ⅰ)表示的2-氯環庚三烯酮類似物制造以通式(Ⅱ)表示的2-氧代-2H-環庚并[b]呋喃的方法示于合成路徑3。