[發明專利]多層釋放制劑

無效

• 申請號: 201280042187.0
• 申請日: 2012-08-30
• 公開（公告）號: CN103764125A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: J·P·雷蒙;C·韋爾瓦特
• 申請（專利權）人: 根特大學
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/16;A61K31/196;A61K31/549;A61K31/138
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 唐偉杰

發明領域

本發明一般涉及藥物劑型，其包含通過共擠壓形成的多層釋放制劑。所述制劑特別是包含：芯層，其包含至少一種選自聚己內酯、乙基纖維素和/或其組合的聚合物；和包衣層，其包含至少一種(共)聚合物，其選自：聚氧化乙烯；聚乙二醇(PEG)；堿性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己內酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其組合。

發明背景

常規的藥物劑型通常與不期望的藥物水平波動相關。然而，對于許多藥物，可能期望控釋，從而使得常規的劑型較不適合。因此，對多種類型的藥物正在持續研發控釋和/或緩釋遞送系統。在所述新的遞送系統中，優選應將藥物水平的波動減少至最低限度，且應通過使用所述控釋和/或緩釋遞送制劑實現隨時間更為持續受控的藥物水平。盡管不同的遞藥系統用于使治療指數最大化并且減少藥物的副作用，但是口服途徑保持了優選的、富有希望的和有效的治療劑給藥途徑。療法的低成本、易于給藥、配制和操作中的靈活性導致了較高水平的患者的依從性。市場上可得到的約50%的遞藥系統是口服遞藥系統。然而，設計包含藥物的的口服遞送系統鑒于進入腸前胃的酸性環境、增加的pH、存在的膽鹽和酶而具有挑戰性。

理想的是，控釋和/或緩釋制劑應能夠提供治療有效的藥物水平，使得從業醫師能夠以藥物效力的治療窗為目標，同時控制藥物水平。此外，控釋和/或緩釋制劑還可以將給藥頻率減至最低，這對患者的依從性具有積極影響。

對于一些病癥，有利的是提供能夠以雙階段或多階段（雙相或多相）受控方式遞送治療劑的多層釋放制劑，而不是單階段（單相）延長釋放的制劑。例如，在藥物釋放的第一階段，速釋劑量部分在給藥后即刻達到治療藥物水平，而在延長的第二個釋放階段，藥物隨延長的時間期限釋放，從而維持了期望的治療水平?；蛘?，多層釋放制劑可極為適合于以不同釋放方式釋放兩種或多種類型的藥物，例如一種以速釋方式，另一種隨延長的時間期限釋放。

目前可得到的多層藥物釋放制劑通常為包含芯和包衣層的丸劑或顆粒，其中在分批制備方法中涂布包衣層。然而，分批方法制備存在許多缺陷。此外，通過在該方法過程中采樣評價質量，且如果質量標準無法得到滿足，則不接受整個批量。因此，期望通過連續制備方法制備多層藥物組合物。

多層藥物制劑的連續制備可以包括，例如共擠壓芯層和包衣層。然而，顯而易見，在這種情況中，制劑應滿足許多要求：

-用于芯和包衣層的(共)聚合物應彼此相容；

-用于兩層的(共)聚合物應具有類似的流變特性，使得它們可以在相同的壓力和溫度條件下共擠壓；

-在共擠壓過程中，包衣層應保持與芯層分離，但仍然與之充分粘合；

-所用的(共)聚合物應具有期望的藥物釋放特性。

因此，本發明的一個目的在于提供共擠壓的多層藥物制劑，其滿足如上述具體描述的標準，具有至少一層速釋包衣層和延長的控釋芯層。目前我們已經發現，保持上述標準，聚己內酯和/或乙基纖維素是得到通過共擠壓制備的多層藥物制劑的極為適合的芯材。

乙基纖維素在藥物組合物中的應用是已知的。例如US6787156提供了包含在水性介質中易于侵蝕的基質和包含至少一種纖維素衍生物（例如乙基纖維素）的包衣層的藥物組合物。所公開的基質化合物不包括聚己內酯且僅包括乙基纖維素基質與乙基纖維素包衣層的組合。

WO2004028503公開了由包含藥物的芯周圍的乙基纖維素管組成的開放式貯庫系統，所述芯由親水性纖維素聚合物組成。此外，正如從圖1-4中顯而易見的，典型的開放式貯庫系統沒有提供期望的釋放曲線，且由此被視為不適合于解決如上述所定義的問題。

US20090130058公開了熔化擠壓的藥物組合物，其包含至少25%wt的乙基纖維素和環氧乙烷均聚物或共聚物。然而，典型的組合物僅包含芯，不包含包衣層，且未顯示提供可以用于與包衣層共擠壓的材料類型。此外，典型的組合物與本發明的組合物相比不具有期望的釋放特性。

WO2003094888提供了通過共擠壓芯和至少一種外聚合物層制備遞藥裝置的方法。典型的芯材包含FA(flucinolone?acetonide)與聚(乙酸乙烯酯)、聚己內酯、PEG或PLGA的混合物。未顯示提供乙基纖維素可以用作雙階段或多階段共擠壓制劑中的芯材。此外，未提供典型制劑，其中芯層包含聚己內酯。此外，典型釋放特性與本發明的組合物相比極為不同。

WO2005051234公開了開放式貯庫可注射遞藥裝置，其包含含有聚己內酯芯的藥物，所述芯任選地被聚合物層包圍。此外，典型包衣層和釋放特性與本發明的組合物相比極為不同。