[發明專利]貝前列素的生產方法

有效

• 申請號: 201280039348.0
• 申請日: 2012-06-15
• 公開（公告）號: CN103717585A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 維賈伊·沙瑪;海特史·巴特拉;蘇德爾散·圖拉達爾
• 申請（專利權）人: 肺臟有限責任公司
• 主分類號: C07D307/93
• 分類號: C07D307/93
• 代理公司: 北京同達信恒知識產權代理有限公司 11291
• 代理人: 楊黎峰;石磊

1.一種用于制備下列結構式I）的化合物的方法：

其中，R¹表示陽離子、H或C_1-12烷基；

R²和R³分別表示H或羥基保護基；

R⁴表示H或C_1-3烷基；和

R⁵表示H或C_1-6烷基，所述方法包括以下步驟：

1）對下列結構式II）的化合物與下列結構式III）的化合物進行環化加成反應，以形成下列結構式IV）的化合物：

其中，R^2a和R⁶獨立地表示羥基保護基，

其中，R⁷表示C_1-6烷氧基或C_1-12烷基-COOR⁹，其中，R⁹表示C_1-3烷基，且R⁸表示鹵化物基團或H，

其中，R^2a、R⁶、R⁷和R⁸分別如上限定；

2）使結構式IV）的環二烯芳構化以形成下列結構式V）的芳香族產物：

3）使結構式V）的化合物的酯還原為苯甲醇，使苯甲醇氧化為醛，然后將碳加成至所述醛以形成炔，產生下列結構式VI）的化合物：

4）使末端炔與N₂CH₂CO₂R^1a連接，其中，R^1a表示C_1-12烷基，

然后所述炔氫化成其對應的烷烴以形成下列結構式VII）的化合物：

5）選擇性地使伯羥基保護基去保護，然后將所述伯羥基氧化成相對應的醛，然后與下列結構式VIII）的側鏈偶聯，以形成下列結構式IX）的化合物：

其中，R⁴和R⁵分別如上限定，

6）還原酮、將任何剩余的羥基保護基去保護、以及可選地將R^1a轉化成陽離子或H以形成下列結構式I）的化合物：

2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述結構式I）的化合物被制備成基本上純的單一同分異構體。

3.根據權利要求1所述的方法，其中，R¹為陽離子或H；R²和R³為H；R⁴和R⁵為CH₃。

4.根據權利要求1所述的方法，其中，R²、R³、R^2a和R⁶分別獨立地表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氫吡喃基。

5.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟1）的環化加成是：反電子需求的狄爾斯-阿爾德反應以及隨后的熱脫羧反應。

6.根據權利要求1所述的方法，其中，芳構化步驟2）為利用碳載鈀來處理結構式IV）的化合物。