[發明專利]在治療神經變性性疾病中使用的藥物組合物

在審

• 申請號: 201280038987.5
• 申請日: 2012-09-03
• 公開（公告）號: CN103813801A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: S.赫斯;C.霍爾舍;A.貝姆;A.米納特;L.普拉蒂爾;V.陶平
• 申請（專利權）人: 賽諾菲-安萬特德國有限公司;阿爾斯特大學
• 主分類號: A61K38/26
• 分類號: A61K38/26;A61P25/28
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 岑曉東

描述

本發明的主題是在預防或/和治療神經變性性疾病中使用的藥物組合物，該組合物包含desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/和其藥學可接受鹽，和任選地藥學可接受載體、佐劑、或/和輔助物質。

阿耳茨海默氏病

阿耳茨海默氏病(AD)是一種神經變性性病癥，其導致皮層神經元損失，尤其是在聯想新皮質和海馬中，這繼而導致認知功能的緩慢且進行性喪失，最終導致癡呆和死亡。疾病的主要標志是錯折疊的蛋白質的聚集和沉積(Bertram等,2010;Mancuso等,2010)：(1)作為胞外老年或神經炎性“斑”的聚集的β-淀粉狀蛋白(Aβ)肽，和(2)作為胞內神經原纖維“纏結”(NFT)的超磷酸化τ蛋白。

在遺傳上，AD分成兩種形式：(1)早期發作家族性AD（小于60歲），和(2)晚期發作散發性AD（大于60歲）。已知淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)、早老蛋白1(PSEN1)、和早老蛋白2(PSEN2)基因中罕見的、引起疾病的突變導致早期發作家族性AD，而APOE（等位基因4）是晚期發作AD的單一的最重要的風險因素(Bertram等,2010)。

由蛋白質氧化和脂質過氧化表明的線粒體功能障礙和氧化應激是AD腦的特征。反應性氧類別(ROS)的生成與抗氧化劑對化學反應性類別的分解之間的不平衡導致氧化應激。Aβ具有直接的氧化效果，但是它也可以破壞線粒體氧化還原活性，導致自由基的增加。神經元不太能夠防御ROS的增加，因為它們相對于其它哺乳動物細胞類型具有較低的抗氧化劑水平，并且如此認為對氧化應激是高度易感的。對原代神經元培養物添加Aβ導致對ATP酶的抑制、細胞電位變化、和Ca²⁺流入(Varadarajan等,2000;Higginsa等,2010)。

目前沒有針對此破壞性疾病的治愈，并且得到美國食品和藥品管理局(FDA)批準的少數治療沒有停止AD的進展，而是僅部分有效改善癥狀(Wollen,2010;Aderinwale等,2010)。目前，得到許可的針對AD的藥用療法是乙酰膽堿酯酶抑制劑諸如他克林(Tacrine)、多奈哌齊(Donepizil)、利凡斯的明(Rivastigmine)、加蘭他敏(Galantamine)和NMDA受體拮抗劑美金剛(memantine)。這些藥物的效果是非常有限的，且主要作用同樣是減少/減輕癥狀而不是預防疾病形成。可以在“標簽外(off?label)”給予其它藥物，諸如他汀類(statins)（膽固醇水平降低劑）、抗高血壓藥、抗炎藥，等等。這些藥物無一已經證明為降低AD的進展(Kaduszkiewicz等,2005;2005)。用于治療AD的其它策略在調查下。已經發現了神經元生長因子α(NGF)可以減少老年斑，并且改善認知功能(De?Rosa等,2005)。由于現在已知胰島素抗性為AD中的主要問題之一(和Li,2010)，代替胰島素自身，其它生長因子諸如腸降血糖素激素胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)在臨床前研究中顯示良好的效果。GLP-1腸降血糖素類似物利拉魯肽(liraglutide)在轉基因小鼠AD模型的腦中減少淀粉狀蛋白斑的數目，降低β-淀粉狀蛋白水平，預防認知損傷和突觸功能障礙，降低炎癥應答，并且增強突觸生長和神經發生(McClean等,2011)。腦中的淀粉狀蛋白斑及關聯的炎癥應答是AD的關鍵標志。在轉基因小鼠AD模型中用另一種GLP-1類似物受體激動劑發現類似的保護效果(Li等,2010)。

帕金森氏病