[發(fā)明專利]HCV免疫療法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280038762.X
• 申請日: 2012-08-02
• 公開（公告）號: CN103917240A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 米歇爾·莫雷;布里吉特·阿蘇利納;塞熱斯·克勞斯;皮埃爾·德莫爾;斯特凡妮·貝克
• 申請（專利權(quán)）人: 敘塞理斯
• 主分類號: A61K38/20
• 分類號: A61K38/20;A61P31/12;A61P1/16
• 代理公司: 中原信達知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 張穎;謝麗娜

本發(fā)明涉及丙型肝炎治療領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明提供了一種使用白介素-7(IL-7)的新型抗丙型肝炎療法。

發(fā)明背景

丙型肝炎是慢性肝病的主要原因，其并發(fā)癥包括肝纖維化和肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌。

丙型肝炎病毒(HCV)是世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計在世界范圍內(nèi)高達1.7億個體(世界人口的3％)被丙型肝炎病毒(HCV)感染，這些個體中超過1.3億是慢性感染，具有發(fā)展成肝硬化和肝癌的風(fēng)險。每年有大約400萬人被HCV感染(世界衛(wèi)生組織。病毒性癌癥：丙型肝炎在線www.who.int；WHO2010)。

當(dāng)前用于從肝臟清除HCV的護理標(biāo)準(zhǔn)(SOC)包括聚乙二醇化的I型干擾素(PegIFN)和合成的核苷利巴韋林(RBV)療法(Fried?MW等；N?Engl?J?Med.2002；347(13)：975-82；EASL?Clinical?Practice?Guideline：Management?of?hepatitis?C?virus?infection，J?Hepatol.2011；55：245-264)。但是，這種標(biāo)準(zhǔn)療法具有有限的和不可預(yù)見的效果，大范圍的毒性譜常常導(dǎo)致治療中斷，并且是非常昂貴的。少于一半的基因型1和4的HCV慢性感染個體對標(biāo)準(zhǔn)療法(PegIFN/RBV)的長期治療(48周)產(chǎn)生應(yīng)答(Testino?G等；Hepatogastroenterology2011；58(106)：536-8)。

干擾素(IFN)是一種非常活躍的抗病毒細胞因子，但它是淋巴細胞減少性的，具有較差的臨床耐受性。所以盡管IFN顯示抗病毒活性，它還阻斷長期保護性中樞記憶性T細胞的產(chǎn)生和維持。這轉(zhuǎn)變?yōu)樵谟肞egIFN/RBV治療的慢性HCV感染患者中高頻率的復(fù)發(fā)。此外，與對照組相比，在患有晚期慢性丙型肝炎的患者中用聚乙二醇化干擾素的延長治療與過高的總死亡率有關(guān)(Di?Bisceglie等；Hepatology2011；53(4)：1100-8)。

已經(jīng)開發(fā)出靶向抑制HCV生命周期不同步驟的新抗病毒化合物。針對丙型肝炎的數(shù)種新的抗病毒藥物(病毒復(fù)制的小分子抑制劑，也稱為直接作用抗病毒劑(DAA)，包括蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑)目前處于開發(fā)末期。替拉瑞韋(Telaprevir)和波普瑞韋(Boceprevir)已經(jīng)投放市場(Ghany等，Hepathology，2011，54(4)：1433-1444)。已經(jīng)在有或沒有護理標(biāo)準(zhǔn)(PegIFN/RBV)的情況下在單一療法或多藥療法中對這些新的抗病毒劑進行了檢測。但是，直接作用抗病毒單一療法通常導(dǎo)致抗藥性的產(chǎn)生，這顯著地降低其功效并造成治療失敗。抗藥性顯著限制DAA的使用。例如，替拉瑞韋(一種NS3/4蛋白酶抑制劑)單一療法在療法開始兩天內(nèi)誘導(dǎo)接近99％的病毒載量減少，盡管治療延續(xù)，但是由于抗藥性的出現(xiàn)(Rong?L等；Sci?Transl?Med；2010May5；2(30)：30ra32)，常常在10天內(nèi)存在病毒載量的反彈(Kieffer?TL等；Hepatology；2007Sep；46(3)：631-9)。慢性感染通過主要在肝臟中丙型肝炎病毒的快速周轉(zhuǎn)和突變率升高來維持。丙型肝炎病毒的這種高變異性和多樣性導(dǎo)致對一種或多種類型DAA的抗性。因此，大部分治療由于對抗病毒劑耐受的變體的復(fù)制而失敗。另一方面，在單一或組合療法中直接作用抗病毒藥物已經(jīng)顯示出其增加應(yīng)答率和/或縮短治療持續(xù)時間的潛力，但它們只是作為與PegIFN/RBV一起使用的補充療法而起作用(McHutchison?JG等；N?Engl?J?Med.2009；360(18)：1827-38)。僅證明了這些組合療法對基因型-1感染的功效。此外，其誘導(dǎo)更多的副作用，并增加治療費用。最后，就潛在的抗藥性問題而言，其功效仍然是不確定的。

能夠刺激針對HCV的普遍和特異性免疫應(yīng)答的數(shù)種免疫調(diào)節(jié)劑(其中有單克隆抗體、細胞因子諸如新干擾素λ、疫苗和TLR激動劑)也在研發(fā)中。

一些科研小組目前正致力于開發(fā)基于T細胞和抗體的疫苗以預(yù)防以及治療HCV感染，但到目前為止疫苗還未出現(xiàn)。此外，由于病毒顯示出高度的遺傳多樣性，不可能開發(fā)出靶向所有HCV基因型的疫苗。

IL-7，一種對于T細胞發(fā)育和內(nèi)穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵的細胞因子，在慢性LCMV的臨床前模型(用LCMV克隆-13感染的小鼠，具有持久的高水平病毒血癥)中顯示令人感興趣的抗病毒活性，但這種活性僅在不適合在患者中進行測試的非常高劑量的IL-7下顯示(Pellegrini?M等；Cell2011；144(4)：601-13)。