[發明專利]在16，17位與吡咯烷環稠合的抗炎類固醇

無效

• 申請號: 201280038513.0
• 申請日: 2012-07-06
• 公開（公告）號: CN103814043A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: E·吉迪尼;A·M·卡佩利
• 申請（專利權）人: 奇斯藥制品公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P5/44
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 唐偉杰

技術領域

本發明涉及新的糖皮質激素(glucocorticosteroid)系列抗炎和抗過敏化合物，制備所述化合物方法，包含它們的藥物組合物，其組合和治療用途。更特別，本發明涉及吡咯烷衍生物的糖皮質激素類。

背景技術

皮質類固醇是有效的抗炎劑，其能夠減少炎性細胞的數量、活性和運動。

皮質類固醇一般用來治療寬范圍的慢性和急性炎性病癥，包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，變應性鼻炎，類風濕性關節炎，炎性腸病和自身免疫性疾病。

皮質類固醇通過糖皮質激素受體(GR)介導其效果。皮質類固醇結合至GR誘導其核易位，其又經由DNA-結合依賴性(例如反式激活)和DNA-結合非依賴性(例如反式表達)機理來影響許多下游通路。

用于治療肺部的慢性炎性病癥比如哮喘和COPD的皮質類固醇目前通過吸入給予。運用吸入式皮質類固醇(ICS)的優勢之一是能夠在作用位點直接遞送藥物，限制全身性負面效果，從而引起更快速的臨床應答和較高的治療比率。

盡管ICS治療能夠提供重要益處，尤其在哮喘方面，但是重要的是最小化ICS全身性暴露，所述ICS全身性暴露導致可以與慢性給藥有關的不希望副作用的出現和惡化。此外，目前在臨床實踐上可獲得的ICS的受限作用持續時間導致亞最佳的疾病管理。既然吸入器技術是靶向肺部的關鍵點，調節皮質類固醇分子骨架上的取代基對于優化藥代動力學和藥效學特性是重要的，其降低口服生物利用度，將藥理學活性僅限制在肺中(前藥和軟藥)并且增加全身性清除。另外，肺中的長期持續ICS活性是高度希望的，因為每日給藥一次ICS會允許降低給藥頻率，從而基本上改善患者順從性，作為結果改善疾病管理和控制。總之，醫學上迫切需更研發具有改善的藥代動力學和藥效學特征的ICS。

糠酸氟替卡松是增強親和力的糖皮質激素的實例，其已開發用作變應性鼻炎的局部療法，該療法具有獨特的藥效學和理化特性組合，這使得該化合物在肺中長效起作用并且通過肝代謝快速滅活以降低全身性副作用(Salter等人，2007)。

就發明人所知的程度，糖皮質激素類吡咯烷衍生物并未描述于文獻中。除了正在審查中的PCT/EP2011/051537，其描述了一些吡咯烷衍生物。

令人驚奇地，已發現本發明的某些化合物顯示出特別良好的效力。

發明內容

本發明涉及通式(I)化合物，并且涉及相應的通式(I’)化合物，其中某些立體異構中心(stereogenic?center)構型是固定的。本發明也涉及通式(I)和(I’)化合物的藥學上可接受的酸加成鹽，涉及制備所述化合物的方法，涉及與一種或多種選自β2-激動劑、抗毒蕈堿劑、PDE4抑制劑、P38MAP激酶抑制劑和IKK2抑制劑類別的活性成分的組合，涉及包含它們的藥物組合物并且涉及其治療用途。

發明詳述

根據第一方面，本發明涉及通式(I)化合物

其中

R₁是(CH₂)_n-V-(CH₂)_n’-R₄，其中n和n’獨立地是0或1；

V是不存在或選自-O-，-S-和-OC(O)-；

R₄選自：

-H，-OH，-CN或鹵素；

-(C₁-C₆)烷基，其被選自氧代，-CN，-SH，或鹵素的一個或多個基團任選地取代；

R₂是(CH₂)_m-R₆，其中m＝0或1至4的整數；

R₆選自：芳基和雜芳基，其被選自氧代，-OH，-CN，-COOH，(C₁-C₆)烷氧基，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)鹵代烷基和鹵素的一個或多個基團任選地取代，

和其藥學上可接受的鹽。

術語″鹵素原子″包括氟，氯，溴和碘。

措辭″(C₁-C₆)烷基″是指線性或支化的烷基，其中組成碳原子的數量是1至6。烷基的實例是甲基，乙基，正丙基，異丙基，叔丁基，正戊基和正己基。