[發明專利]非肽基聚合物-胰島素多聚體和生產其的方法

在審

• 申請號: 201280038302.7
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN103747806A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 林圣仁;張明賢;金大振;鄭圣燁;權世昌
• 申請（專利權）人: 韓美科學株式會社
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K38/28;A61K47/30;A61P3/10
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;張全信

1.一種非肽基聚合物-胰島素多聚體，其包括兩個或更多個通過經共價鍵連接非肽基聚合物和胰島素制備的非肽基聚合物-胰島素綴合物，其中所述綴合物與鈷離子絡合以形成多聚體。

2.根據權利要求1所述的多聚體，其中通過經共價鍵連接所述非肽基聚合物與胰島素A鏈的氨基末端、B鏈的氨基末端或B鏈29位處的賴氨酸制備所述非肽基聚合物-胰島素綴合物。

3.根據權利要求1所述的組合物，其中所述胰島素是天然胰島素、通過所述天然胰島素的氨基酸序列的取代、加成、缺失、修飾或其組合中制備的胰島素變體、胰島素衍生物或其片段。

4.根據權利要求1所述的多聚體，其中所述非肽基聚合物選自生物可降解聚合物、脂質聚合物、殼多糖、透明質酸和其組合。

5.根據權利要求4所述的多聚體，其中所述生物可降解聚合物選自聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙烯多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙醚、聚乳酸和聚乳酸-乙醇酸。

6.根據權利要求5所述的多聚體，其中所述生物可降解聚合物是聚乙二醇。

7.根據權利要求1所述的多聚體，其中共價結合所述胰島素的所述非肽基聚合物的反應性基團選自乙醛、丙醛、丁醛、馬來酰亞胺和琥珀酰亞胺衍生物。

8.根據權利要求1所述的多聚體，其中所述非肽基聚合物-胰島素綴合物經三價鈷陽離子形成多聚體。

9.根據權利要求1所述的多聚體，其中所述非肽基聚合物-胰島素多聚體是非肽基聚合物-胰島素六聚體。

10.權利要求1-9任一項所述的非肽基聚合物-胰島素多聚體的制備方法，包括使非肽基聚合物-胰島素綴合物與包含鈷離子的溶液反應以產生非肽基聚合物-胰島素多聚體的步驟。

11.根據權利要求10所述的制備方法，其中所述溶液包含通過在水溶液中溶劑化解離成二價鈷離子的鹽和氧化劑；通過在水溶液中溶劑化解離成二價鈷離子的鹽的水合物和氧化劑；或通過在水溶液中溶劑化解離成三價鈷離子的鹽或其水合物。

12.根據權利要求11所述的制備方法，其中解離成二價鈷離子的所述鹽是氯化鈷(II)(CoCl₂)，和解離成三價鈷離子的所述鹽是氯化鈷(III)(CoCl₃)。

13.根據權利要求11所述的制備方法，其中所述氧化劑與所述二價鈷離子的摩爾比是0.5至5。

14.根據權利要求10所述的制備方法，其中所述鈷離子與所述非肽基聚合物-胰島素綴合物的摩爾比是0.1至1。

15.根據權利要求10所述的制備方法，其中所述反應在pH5-9的緩沖液中進行。

16.預防或治療糖尿病的藥物組合物，其包括權利要求1-9任一項所述的非肽基聚合物-胰島素多聚體作為有效成分。

17.根據權利要求16所述的組合物，其中所述非肽基聚合物-胰島素多聚體以0.01μM至100μM的濃度包括。

18.預防或治療糖尿病的方法，包括向具有糖尿病或懷疑具有糖尿病的對象施用權利要求16所述的藥物組合物。

19.制備權利要求1至9任一項所述的非肽基聚合物-胰島素多聚體的試劑盒，其包括通過經共價鍵連接非肽基聚合物和胰島素制備的非肽基聚合物-胰島素綴合物；和包含鈷離子的溶液，其中所述溶液包含通過在水溶液中溶劑化解離成二價鈷離子的鹽和氧化劑；通過在水溶液中溶劑化解離成二價鈷離子的鹽的水合物和氧化劑；或通過在水溶液中溶劑化解離成三價鈷離子的鹽或其水合物。

20.根據權利要求19所述的試劑盒，其中所述鹽或所述其水合物和所述氧化劑分別存儲在各自的容器中。