[發明專利]作為因子XIA抑制劑的環狀P1連接體

有效

• 申請號: 201280037801.4
• 申請日: 2012-08-06
• 公開（公告）號: CN103702999A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: P.Y.S.林;C.G.克拉克;J.R.科爾特;W.R.尤因;P.J.吉利根;Y.雍;W.楊;L.M.史密斯二世;Y.王
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07D471/06
• 分類號: C07D471/06;C07D487/06;A61K31/505;A61K31/5365;A61K31/4985;A61P7/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周齊宏;李進

1.式(Ia)化合物：

或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑合物，其中：

G¹選自6-元芳基和5-至6-元雜芳基，其中所述芳基和雜芳基被1-5個R⁸取代；

環A選自6-元芳基和5-至6-元雜環，其中所述芳基和雜環被1-3個R¹³取代；

X選自C_4-8亞烷基和C_4-8亞烯基，其中所述亞烷基和亞烯基被R¹、R²和R⁶取代；或者所述亞烷基和亞烯基的一個或多個碳原子可被O、C=O、S(O)_p、NH和N(C_1-4烷基)替代；

X²選自CHR¹¹、C=O、O、NH和N(C_1-4烷基)；

X³是CR¹²或N，前提是當?X²是O、NH或N(C_1-4烷基)時，X³是CR¹²；

R¹和R²獨立地選自H、鹵素、C_1-6烷基、OH、NH₂、-CH₂NH₂、C_1-4鹵代烷基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4?烷基)₂、C_1-4烷氧基、-CH₂OH和-CH₂O(C_1-4烷基)；或者，R¹和R²與它們所連接的碳原子一起形成碳環；

R³選自H、鹵代烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C_1-4烷基和-C(=O)NR⁹R¹⁰；

R⁴選自H和C_1-6?烷基；或者，R³和R⁴合起來是=O；

R⁵獨立地選自H、鹵素、C_1-4烷基、OH、CN、NR⁹R¹⁰、NO₂、C_1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C_1-4烷基)、-C(=O)NH₂、C(=O)NR⁹(C_1-4烷基)、-C(=O)NR⁹-C_1-4亞烷基-O(C_1-4烷基)、-NR⁹C(=O)C_1-4烷基、-NR⁹C(=O)OC_1-4烷基、-NR⁹C(=O)C_1-4亞烷基-O(C_1-4烷基)、-NR⁹C(=O)OC_1-4亞烷基-O(C_1-4烷基)、-NR⁹C(=O)NH(C_1-4烷基)、R¹⁵、-C(=O)OR¹⁵、-C(=O)NR⁹R¹⁵、-NR⁹R¹⁵、-NR⁹C(=O)R¹⁵和-NR⁹C(=O)OR¹⁵；

R^5a選自H、鹵素和甲基；

R⁶選自H、C_1-6烷基和OH；

R⁷選自H、²H、F、=O、OH和C_1-4烷基；

R⁸選自H、鹵素、OH、CN、C_1-6烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和-C(=O)C_1-3烷基；

R⁹選自H和C_1-6烷基；

R¹⁰選自H和C_1-6烷基；

或者，R⁹和R¹⁰與它們所連接的氮原子一起形成被R¹⁴取代的4-至7-元雜環；

R¹¹選自H和C_1-6烷基；

R¹²選自H、²H和C_1-6烷基；

R¹³選自H、OH、鹵素、CN、C_1-6烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和C_3-6環烷基；

R¹⁴選自H、OH、鹵素和C_1-6烷基；

R¹⁵選自-(CH₂)_n-C_3-10碳環和-(CH₂)_n-4-10元雜環，其中所述碳環和雜環任選被C_1-6烷基、C_3-6?環烷基、-(CH₂)_n-C(=O)OC_1-4烷基、-(CH₂)_n-OC_1-4烷基和=O取代；

n在每一次出現時選自0、1、2、3和4；且

p在每一次出現時選自0、1和2。