[發(fā)明專利]表皮生長因子受體基因中的突變

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280037669.7
• 申請日: 2012-08-02
• 公開（公告）號: CN103717616A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: C·蒙塔古特維拉多特;J·阿爾巴內(nèi)爾梅斯特雷斯;A·羅維拉古倫;B·貝略西略帕里西奧;A·達爾馬賽斯馬塞古
• 申請（專利權(quán)）人: 瑪爾醫(yī)學(xué)研究所基金會
• 主分類號: C07K14/71
• 分類號: C07K14/71;C12Q1/68;G01N33/574
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務(wù)所 11038
• 代理人: 袁泉

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明針對人表皮生長因子受體基因的突變,其用作確定對單克隆抗體治療的應(yīng)答的標記物。

發(fā)明背景

表皮生長因子受體(EGFR)基因是屬于受體的表皮生長因子家族（ErbB家族）的跨膜酪氨酸激酶受體，其包含四種緊密相關(guān)的受體酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)和Her4(ErbB-4)。配基結(jié)合時，EGFR激活細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，主要是RAS-RAF-MEK-ERK級聯(lián)和PI3KAkt通路，其調(diào)節(jié)細胞凋亡、細胞生長、血管生成以及癌癥轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵致癌事件。EGFR的異常激活或過表達已在幾種類型的癌癥中有所報告（即Mendelsohn?J,Baselga?J等人,Epidermal?growth?factor?receptor?targeting?in?cancer.Semin?Oncol-2006,Vol.33,pp.:369–38）。EGFR基因中的突變已在肺癌中有所描述。此類突變的實例披露在Lynch?TJ?et?al.的文獻中，“Activating?mutations?in?the?epidermal?growth?factor?receptor?underlying?responsiveness?of?non-small-cell?lung?cancer?to?gefitinib”,N?Engl?J?Med-2004,Vol.350,pp:2129-2139;或者Paez?JG等人所公開，“EGFR?mutations?in?lung?cancer:correlation?with?clinical?response?to?gefitinib?therapy”,Science-2004,Vol.304,pp.:1497-500;或者Pao?W等人所公開，EGF?receptor?gene?mutations?are?common?in?lung?cancers?fromnever?smokersand?are?associated?with?sensitivity?of?tumors?to?gefitinib?and?erlotinib,Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A-2004,Vol.101,pp.:13306-13311。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)在西方國家世界是引起癌癥死亡的第二大主要誘因。

基于單克隆抗體(moAbs)的療法，例如針對EGFR的西妥昔單抗和帕尼單抗，為患mCRC者提供了顯著生存時間，目前已成為這些患者治療方案中的標準組分，即其可以單用或聯(lián)合其他抗腫瘤藥物。這些moAbs之一，西妥昔單抗（愛必妥），聯(lián)合基于鉑類的化學(xué)療法，也用于治療患有頭部和頸部鱗狀細胞癌也叫作頭頸部癌的患者。

MoAbs與表達在腫瘤細胞上的外源性抗原相結(jié)合。一旦結(jié)合，腫瘤細胞被標記以被患者的免疫系統(tǒng)破壞。除了靶向腫瘤細胞，moAbs被設(shè)計成作用于腫瘤生長所需的其他細胞類型和分子。例如，抗體能中和增長因子，從而抑制腫瘤擴散。開發(fā)一種對幾乎任何細胞外/細胞表面靶標（例如癌細胞）特異的moAbs是有可能的。總之，moAbs能用于破壞惡性腫瘤細胞和通過阻斷特定細胞受體而防止腫瘤生長。治療性moAbs西妥昔單抗和帕尼單抗與EGFR結(jié)合，并防止由EGFR驅(qū)動的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路的激活(即the?RAS-RAF-MEK-ERK級聯(lián)和PI3K-akt通路)。

不幸的是，不是所有mCRC患者都對包括moAbs的治療方案應(yīng)答。mCRC患者對這種治療缺乏應(yīng)答可能是原發(fā)性的，即從抗-EGFR?moAb治療之初開始；稱為原發(fā)性抗性。此外，所有最初對抗-EGFR?moAbs應(yīng)答的mCRC患者總是發(fā)展出繼發(fā)性抗性，即對抗-EGFR?moAb的獲得性抗性。在這兩種情況下，結(jié)果都是治療失敗。使得mCRC患者獲得這種治療抗性的機制尚不能完全知曉。對抗-EGFR?moAb療法的相同抗性（原發(fā)性或繼發(fā)性）也從頭頸癌患者觀測到了。