[發明專利]化合物、其藥物組合物及其作為用于治療癌癥的IDH1突變體抑制劑的用途有效
| 申請號： | 201280037490.1 | 申請日： | 2012-06-18 |
| 公開（公告）號： | CN103764658B | 公開（公告）日： | 2017-06-09 |
| 發明（設計）人： | 曹曉東;J·泊泊威次-馬勒;F·G·薩利圖如;J·O·撒德斯;譚雪菲;J·特維斯;顏順啟;葉志雄 | 申請（專利權）人： | 安吉奧斯醫藥品有限公司 |
| 主分類號： | C07D491/052 | 分類號： | C07D491/052;C07D217/26;C07D413/04;C07D519/00;A61K31/496;A61P35/00 |
| 代理公司： | 永新專利商標代理有限公司72002 | 代理人： | 過曉東 |
| 地址： | 美國馬*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 化合物 藥物 組合 及其 作為 用于 治療 癌癥 idh1 突變體 抑制劑 用途 | ||
1.一種具有結構式I的化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中：
X是CR4；
Y是-N(R5)-或-CH(R5)-；
Z是-O-、-S-、-C(R)2-或N(R7)；
W是C(R1)(R1)或N(R7)；其條件是Z和W兩者不同時為N(R7)；
V是N或C(R)；
每個R獨立地選自氫、甲基以及CF3；
每個R1獨立地選自氫、C1-C12烷氧基、以及可任選地被OH或SH取代的C1-C12烷基；
或兩個R1與它們所結合的碳原子一起形成一個3-7元環烷基、或4-7元飽和雜環基環，其中所述環烷基或雜環基可任選地被甲基、鹵素或CF3取代；
R2選自苯基、3-7元環烷基、C2-C4烷基、以及CF3，其中該苯基或環烷基可任選地被一個選自甲基、CF3或氟的單個取代基取代；
每個R3獨立地選自-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C1-C4氟代烷基、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-苯基、-雜芳基、C3-C7環烷基、-CH2-N(C1-C4烷基)2、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、可任選地被鹵素以及-OH取代的-C1-C4烷基，或兩個R3一起形成一個3-8元飽和環或稠合苯基，其中所述飽和環或稠合苯基可任選地被1至2個甲基取代；
R4選自氫、-CN、鹵素、C1-C4烷氧基、-CH2NH(C1-C4烷基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C1-C4氟代烷基、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、-S(O)2-(C1-C4烷基)、以及5元雜芳基；
R5選自：C1-C4烷基、-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C0-C2亞烷基)-Q、-C(O)-(C0-C2亞烷基)-N(R6)-(C0-C2亞烷基)-Q、-C(O)-O-(C0-C2亞烷基)-Q、-C(O)-(C1-C2亞烷基)-O-(C0-C2亞烷基)-Q、-C(O)-C(O)-Q、-S(O)2-Q、-C(O)-(C1-C4亞烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亞烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亞烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亞烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C0-C2亞烷基)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C2亞烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C2亞烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C2亞烷基)-N(R6)C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C2亞烷基)N(R6)-(C2-C6炔基)、-C(O)-(C0-C2亞烷基)-N(R6)-(C2-C6烯基)、C(O)-(C0-C2亞烷基)-N(R6)-(C0-C2亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亞烷基)-C(O)C(O)N(R)(C1-C4烷基)、-C(O)-O-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亞烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亞烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亞烷基)-S(O)0-2-(C1-C4烷基)、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亞烷基)-C(O)C(O)N(R6)(C1-C6烷基)、-C(O)-(C1-C4亞烷基)-N(R6)S(O)2-(C1-C6烷基)、以及-C(O)-(C1-C4亞烷基)-N(R6)S(O)2Q，其中：
R5中存在的任何亞烷基部分可任選地被OH或F取代；
R5中存在的任何末端甲基部分可任選地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、-OH或CO2H替代；
每個R6獨立地選自氫和甲基；
Q選自芳基、雜芳基、碳環基以及雜環基；并且Q可任選地被高達3個獨立地選自以下項的取代基取代：可任選地被-OH取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-(C1-C4亞烷基)-OC(O)O-(C1-C4烷基)，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-CN，氟，氯，以及溴；
每個R7獨立地是-G-L-M；
G是一個鍵或二價的C1-C6飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的烴鏈，其中可任選地，該烴鏈的一個、兩個或三個亞甲基單位獨立地被-NR8-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；
L是一個共價鍵或二價的C1-8飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的烴鏈，其中L的一個、兩個、或三個亞甲基單位可任選地并且獨立地被環丙烯、-NR8-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)SO2-、SO2N(R8)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；
M是E或3-10元單環的或二環的、飽和的、部分不飽和的、或芳香族的環，具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子，并且其中所述環被1-4個獨立地選自以下項的基團取代：-D-E、氧、NO2、鹵素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；
D是一個共價鍵或二價的C1-C6飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的烴鏈，其中D的一個或兩個亞甲基單位可任選地并且獨立地被-NR8-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2-替代；
E是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可任選地被氧、鹵素、或CN取代；
每個R8獨立地是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或選自以下項的可任選經取代的基團：苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的4-7元雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元單環的雜芳環；并且
m是0、1、2或3；
其條件是：
當X是-C(CN)-，Y是-N(R5)-，m是0，R2是苯基或C2-C4烷基，并且Z是-O-或-S-時，那么每個R1不同時是甲基；并且
當X是-C(CN)-，Y是-N(R5)-，m是0，R2是苯基或C2-C4烷基，Z是-CH2-，并且W是C(R1)(R1)時，那么每個R1不同時是氫；以及其中
“芳基”是指完全芳香族的苯基、萘基或蒽基；
“雜芳基”是指全芳香族5-8元單環或8-12元雙環的環系統，如果是單環具有1-3個雜原子，如果是雙環具有1-6個雜原子，所述雜原子選自O、N、S或其氧化形式；
““碳環基”是指非芳香族的C3-C12單環、雙環或三環的烴環系統；以及
“雜環基”是指非芳香族的3-10元單環，8-12元雙環的環系統，如果是單環具有1-3個雜原子，如果是雙環具有1-6個雜原子，所述雜原子選自O、N、S或其氧化形式。
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