[發(fā)明專利]生產(chǎn)氮雜吲哚類的方法和中間體

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280036682.0
• 申請日: 2012-07-03
• 公開（公告）號: CN103702998A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G·J·坦奧利;鄭榮春;D·馬格齊亞克;A·洛克爾;B·J·克林;V·尤爾奇克;B·多敏古滋奧姆
• 申請（專利權(quán)）人: 沃泰克斯藥物股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 王貴杰

1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法：

其中：

R¹是-H、-Cl或-F；

R²是-H或-F；

R³是任選地被1－5次出現(xiàn)的R⁵取代的-C_1-4脂族基團(tuán)；

R⁴是任選地被1－3次出現(xiàn)的R⁵取代的-C_1-2烷基；或

R³和R⁴一起形成3－7元碳環(huán)或雜環(huán)飽和環(huán)，其任選地被1－5次出現(xiàn)的R⁵取代；

R⁵各自獨(dú)立地選自鹵素、-OCH₃、-OH、-NO₂、-NH₂、-SH、-SCH₃、-NHCH₃、-CN或未取代的-C_1-2脂族基團(tuán)，或

兩個(gè)R⁵基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成環(huán)丙基環(huán)；

R⁶是-H或未取代的-C_1-2烷基；且

R⁷是-CH₂CR₃或-(CH₂)₂CR₃，其中R各自獨(dú)立地是-H或-F；

該方法包括下列步驟：

i)使式1的化合物與式2的化合物的鹽酸鹽

在水、有機(jī)溶劑、堿和過渡金屬催化劑的存在下反應(yīng)，生成式I的化合物。

2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟i)的有機(jī)溶劑是非質(zhì)子溶劑。

3.權(quán)利要求2的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑是乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲基叔丁基醚或其任意組合。

4.權(quán)利要求1－3任一項(xiàng)的方法，其中步驟i)的有機(jī)溶劑是質(zhì)子溶劑。

5.權(quán)利要求4的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是選自甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇或其任意組合的醇。

6.權(quán)利要求1－5任一項(xiàng)的方法，其中步驟i)的堿是無機(jī)堿。

7.權(quán)利要求6的方法，其中所述無機(jī)堿包括磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、碳酸二鉀、碳酸二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉或其任意組合。

8.權(quán)利要求7的方法，其中所述無機(jī)堿包括堿金屬氫氧化物。

9.權(quán)利要求8的方法，其中所述堿金屬氫氧化物包括NaOH、KOH或其任意組合。

10.權(quán)利要求1－9任一項(xiàng)的方法，其中步驟i)的過渡金屬催化劑是鈀催化劑。

11.權(quán)利要求10的方法，其中步驟i)的鈀催化劑包括乙酸鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)或其任意組合。

12.權(quán)利要求10的方法，其中步驟i)的鈀催化劑包括

或其任意組合。

13.權(quán)利要求1－12任一項(xiàng)的方法，其中步驟i)的反應(yīng)在約50℃－約110℃的溫度下進(jìn)行。

14.權(quán)利要求13的方法，其中步驟i)的反應(yīng)在約60℃－約95℃的溫度下進(jìn)行。

15.權(quán)利要求14的方法，其中步驟i)的反應(yīng)在約70℃－約80℃的溫度下進(jìn)行。

16.權(quán)利要求1－15任一項(xiàng)的方法，還包括下列步驟：

ii)使式3的化合物脫保護(hù)，生成式4的化合物:

iii)使式4的化合物與HNR⁶R⁷在偶合試劑和有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)，生成式I的化合物。

17.權(quán)利要求16的方法，其中步驟ii)包括在堿的存在下使式3的化合物脫保護(hù)。

18.權(quán)利要求17的方法，其中所述堿包括無機(jī)堿。

19.權(quán)利要求18的方法，其中所述無機(jī)堿是堿金屬氫氧化物。