[發明專利]用于治療糖尿病的新的1,2,3,4-四氫喹啉衍生物

有效

• 申請號: 201280036072.0
• 申請日: 2012-08-09
• 公開（公告）號: CN103687856A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: C·哈姆杜希
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D409/06
• 分類號: C07D409/06;A61K31/381;A61K31/4709
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 隋曉平;黃革生

糖尿病是發展中國家面臨的嚴峻健康問題。人們盼望獲得安全有效的糖尿病口服治療方法。某些成功的商業化的II型糖尿病(T2D)口服治療方法據信是通過過氧化物酶體增殖物-激活的受體(PPAR)γ受體的調節而起作用。這些藥品的給藥可能導致不受歡迎的副作用，包括低血糖、肝損傷、胃腸道疾病、肥胖或其它可能與PPARγ活性相關的不受歡迎的作用。能夠控制T2D的具有更令人滿意的安全屬性的新的治療選擇應當能夠在更多的患者中有效地治療或預防糖尿病。尤其特別的是，迫切需要具有新作用機理的治療方法，該機理應當是能夠盡可能減少或避免與PPARγ激活相關的作用。

G蛋白-偶合受體40(GPR-40)也稱為游離脂肪酸受體1(FFA1或FFAR1)，據報道其能夠以高濃度在嚙齒類動物胰腺β細胞、胰島素瘤細胞系和人類胰島中優勢表達。該受體可以通過中鏈和長鏈脂肪酸激活。胰島素分泌的葡萄糖依賴性是GPR-40激活的重要特征，這使得該受體成為開發在T2D治療中使用的具有滿意的安全屬性的有效療法的極佳的靶點。與現有療法(例如胰島素和磺酰脲類的治療方法)相比，能夠提供療效和更令人滿意的安全屬性的化合物是特別值得期待的。

兩個最新公開的專利申請US20110092531和WO2011066183公開了具有GPR-40活性的化合物，該化合物具有螺-雙環基團。

本發明提供了用于治療糖尿病、特別是T2D的化合物。本發明的化合物是GPR-40的有效激活劑。本發明提供了與已經商業化的治療相比具有獨特藥理學機理的令人滿意的新的治療方案，本發明還提供了能夠選擇性激活GPR-40(與PPARγ相比)的化合物。作為選擇性GPR-40激活劑，本發明化合物的藥理學特性特別適合用于治療T2D。另外，通過避免與PPARγ調節相關的作用，選擇性的GPR-40調節在T2D的治療中提供了特別令人滿意的安全屬性。

本發明提供了下面式I的化合物或其可藥用的鹽：

本發明化合物具有一個在上面結構中用星號(*)標識的手性碳。優選的化合物具有上面所示構型，已知為S構型。

本發明也提供了藥用組合物，它包含上述式I化合物或其可藥用的鹽以及一或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。

本發明也提供了藥用組合物，它包含上述式I化合物或其可藥用的鹽以及一或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑，還任選包含一或多種治療劑。

本發明也提供了在哺乳動物中治療糖尿病的方法。該方法包括給予需要治療的哺乳動物上述式I化合物或其可藥用的鹽。更優選本發明提供了通過給予哺乳動物上述式I化合物或其可藥用的鹽從而在需要治療的哺乳動物中治療II型糖尿病的方法。優選上述哺乳動物為人類。

本發明還提供了通過給予需要治療的哺乳動物藥用組合物而在哺乳動物中治療糖尿病的方法，所述藥用組合物包含上述式I化合物或其可藥用的鹽。更優選本發明提供了通過給予哺乳動物藥用組合物從而在需要治療的哺乳動物中治療II型糖尿病的方法，所述藥用組合物包含上述式I化合物或其可藥用的鹽。優選哺乳動物為人類。

本發明提供了上述式I化合物或其可藥用的鹽在治療中的用途。

另一方面，本發明提供了上述式I化合物、其可藥用的鹽或在需要的哺乳動物中治療糖尿病所使用的藥用組合物。優選所述用途為治療II型糖尿病，所述哺乳動物為人類。

本發明提供了式I化合物或其可藥用的鹽在生產用于治療糖尿病的藥物中的用途。優選所述藥物用于治療II型糖尿病并且用于哺乳動物，特別是人類。

另一方面，本發明提供了用于制備式I化合物或其可藥用鹽的式II的中間體化合物：

其中R選自C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、C_3-6環烷基、C_1-4烷基C_3-6環烷基、苯基和C_1-5烷基苯基。優選R基團包括C_1-2烷基、C_1-2鹵代烷基、苯基和-C_1-2烷基苯基。特別優選R基團包括甲基、乙基、苯基和芐基。

本發明還提供了上述式I的(3S)-3-[4-[[5-[(8-甲氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)甲基]-2-噻吩基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸的制備方法。該方法包括將式II的中間體化合物脫保護或脫酯從而制備式I化合物或其可藥用的鹽。