[發明專利]組織蛋白酶K抑制用于治療和/或預防肺動脈高壓和/或心力衰竭的用途

有效

• 申請號: 201280035300.2
• 申請日: 2012-05-11
• 公開（公告）號: CN103687593A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: S.戈爾茨;M.德爾貝克;H.邁爾;A.格爾茨;T.蒙德里茨基;H.特呂貝爾
• 申請（專利權）人: 拜耳知識產權有限責任公司
• 主分類號: A61K31/00
• 分類號: A61K31/00;A61K31/277;A61K31/336;A61K31/40;A61K31/495;A61K31/55;A61P9/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 石克虎;萬雪松

本發明涉及組織蛋白酶K和/或組織蛋白酶S抑制劑在用于治療和/或預防肺動脈高壓和/或心力衰竭的方法中的用途。

發明背景

組織蛋白酶蛋白酶

組織蛋白酶(Cathepsins，古希臘語kata-“下”和hepsein“煮”；縮寫CTS)是蛋白酶：分裂其他蛋白的蛋白，其見于很多類型的細胞，包括所有哺乳動物中的細胞。該家族有大約12個成員，其通過它們的結構、催化機制和它們切割的蛋白而有所區別。大部分成員在見于溶酶體中的低pH下變為活化的。因此，該家族的活性幾乎完全存在于那些細胞器內。組織蛋白酶在哺乳動物細胞周轉例如骨吸收中具有極其重要的作用。它們降解多肽并且通過它們的底物特異性而有所區別。

人基因組的完整序列發表于2003年，編碼了總計11個半胱氨酸組織蛋白酶(B、H、L、S、C、K、O、F、V、X和W)。這些也被稱為溶酶體蛋白酶，屬于木瓜蛋白酶類蛋白酶家族。

組織蛋白酶描述為參與：癌、中風、阿爾茨海默病、關節炎、埃博拉病毒(已經發現組織蛋白酶L和在較小程度上組織蛋白酶B對于病毒進入宿主細胞是必需的)、COPD、慢性牙周炎以及幾種眼病癥：圓錐角膜、視網膜脫離、年齡相關性黃斑變性、青光眼及其他。

組織蛋白酶K?(CTSK)

組織蛋白酶K?(genbank檢索號：NM_000396.3?(多核苷酸)和NP_000387.1?(多核苷酸))縮寫為CTSK，是在人中由CTSK基因編碼的酶。由該基因編碼的蛋白是參與骨重建和骨吸收的溶酶體半胱氨酸蛋白酶。該蛋白是肽酶C1蛋白家族的成員，主要表達于破骨細胞中。

人組織蛋白酶K由大約12.1?kb的基因組DNA編碼，并且定位至染色體1q21。基因組DNA序列的分析表明八個外顯子和七個內含子位于該基因中。轉錄產物為1.7?kb長。在轉錄起始開始的50端沒有發現TATA/CAAT盒，但在啟動子區中鑒定到作為潛在的調節元件的兩個一致性Sp1結合位點和一個富含GtC區域(42.5%)。引物延伸分析表明轉錄起始位點位于甲硫氨酸的上游58?bp處。轉錄起始可以通過幾個推定的轉錄調節元件來增強：AP1、AP3、H-APF-1、PU.1、ETS-1、PEA3、Mitf、TFE3。組織蛋白酶K作為無活性的前酶原合成，該前酶原包含329個氨基酸(aa)，具有分子量38?ku。它包括15個氨基酸的信號序列、99個氨基酸的前肽和催化部位的全部組成。催化部位由兩個共同折疊的結構域組成以產生“V”-形的活性部位裂縫構型(cleft?configuration)。中心螺旋是左結構域的最顯著的特征，而右結構域主要由b-桶基序占主要地位。活性部位位于兩個結構域之間的界面上。前肽包含保守的N-糖基化位點，其可以經甘露糖6-磷酸受體途徑將無活性的酶原靶向溶酶體。99?aa的前肽在Arg114和Ala115之間切割成為215個氨基酸的成熟形式[1]。半胱氨酸組織蛋白酶并非嚴格為溶酶體的，該蛋白酶在吞噬體、內體和溶酶體之間運輸，并且在特定生理環境下個別的酶可以在某些細胞器中積累。在由外源氧化劑(活性氧類)導致的溶酶體泄漏后，半胱氨酸組織蛋白酶還被釋放進入細胞質中。

組織蛋白酶K是由其對激肽的高特異性所定義的蛋白酶，其參與骨吸收。該酶分解代謝彈性蛋白、膠原和明膠的能力允許其分解骨和軟骨。該分解代謝能力還是造成肺氣腫中肺彈性和回縮(recoil)的喪失的部分原因。組織蛋白酶K抑制劑，諸如奧達卡替(odanacatib)，在治療骨質疏松中顯示出巨大潛力。組織蛋白酶K還在顯著分數的人乳腺癌中表達，其中它能夠有助于腫瘤侵襲力。該基因中的突變是致密性成骨不全癥的原因，致密性成骨不全癥是由骨硬化和身材矮小所表征的常染色體隱性疾病。組織蛋白酶K表達受到在組織傷害后釋放的炎性細胞因子的刺激。

CTSK的調節