[發(fā)明專利]寡糖化合物在預(yù)防和治療病理性疤痕中的用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280034089.2
• 申請(qǐng)日: 2012-07-12
• 公開（公告）號(hào): CN103732209A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·布施巴舍爾;C·洛朗蘇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: URGO實(shí)驗(yàn)室;發(fā)展與工業(yè)研究公司
• 主分類號(hào): A61K8/60
• 分類號(hào): A61K8/60;A61K31/7016;A61L15/16;A61Q19/00;A61P17/02;A61L15/22;A61L15/44
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平;謝燕軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的主題是一種選自具有1-4個(gè)單糖單元的合成多硫酸化寡糖的化合物、其鹽或其絡(luò)合物，其用于治療產(chǎn)生病理性疤痕的傷口。

背景技術(shù)

傷口愈合是自然的生物學(xué)現(xiàn)象，人和動(dòng)物組織能夠通過其特定的修復(fù)和再生過程修復(fù)局部損傷。

傷口愈合的速度和質(zhì)量取決于受影響有機(jī)體的整體狀況、傷口的病因、傷口的狀況和位置、可能發(fā)生的感染以及可能誘發(fā)愈合障礙的遺傳因素。

傷口的自然愈合主要按照三個(gè)連續(xù)階段進(jìn)行，這些階段中每一個(gè)的特征在于使修復(fù)過程根據(jù)精確時(shí)間順序而進(jìn)行的具體細(xì)胞活動(dòng)：炎癥階段、肉芽發(fā)生階段(或增生階段)和疤痕形成階段。

一旦血管破裂，第一階段(炎癥階段)就開始了，其觸發(fā)形成主要由纖維蛋白和纖維連接蛋白組成的凝塊(血凝固)，并且其將構(gòu)成一個(gè)臨時(shí)基質(zhì)。該基質(zhì)部分填充所述損傷，并將使所募集的炎癥細(xì)胞能夠在受損區(qū)域內(nèi)遷移，以進(jìn)行傷口的凈化（detersion）。血小板的存在也會(huì)釋放能夠募集愈合細(xì)胞如炎癥細(xì)胞(中性多形核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的因子(例如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子)。

第二階段對(duì)應(yīng)于肉芽組織的形成。首先觀察到由成纖維細(xì)胞增生引起的傷口的定植。然后，來自健康血管的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移將啟動(dòng)受損組織的新血管形成或血管生成。在肉芽組織中，成纖維細(xì)胞被活化并將分化成由肌動(dòng)蛋白微絲產(chǎn)生、使傷口能夠收縮的具有顯著收縮特性的肌纖維母細(xì)胞。這些微絲通過蛋白質(zhì)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)。因此，這些肌纖維母細(xì)胞在會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷愈合的肉芽組織的形成和成熟中發(fā)揮重要作用。然后發(fā)生角化細(xì)胞遷移和表皮的重建。

修復(fù)過程的第三階段（其為疤痕的形成或成熟）伴隨有肉芽組織的重塑。部分細(xì)胞外基質(zhì)通過蛋白酶(本質(zhì)上為基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和彈性蛋白酶)消化，并且觀察到細(xì)胞外基質(zhì)的逐漸重組。逐漸地，在肉芽組織中占優(yōu)勢(shì)的III型膠原蛋白被真皮的主要基質(zhì)成分I型膠原蛋白代替。在成熟期結(jié)束時(shí)，成纖維細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞和血管細(xì)胞經(jīng)歷其增生和/或其活性的降低。然后過量的細(xì)胞死于細(xì)胞凋亡。在細(xì)胞外基質(zhì)的重塑和過量細(xì)胞凋亡的同時(shí)，炎性狀態(tài)逐漸減退。該階段是最長(zhǎng)的：在約1年后，所述疤痕變成重塑的，其不再是紅色，也不僵硬，不再引起疼痛，并且其變平整。

然而，在某些情況下，愈合不是如此的成功，并且可能形成病理性疤痕。然后使用術(shù)語(yǔ)愈合障礙。后者通常定義為愈合的中斷，且集合了幾種現(xiàn)象：

-慢性潰瘍，其是花費(fèi)非常長(zhǎng)時(shí)間愈合或根本不愈合的傷口。在某些情況下，靜脈性潰瘍例如，傷口可以在不形成肉芽組織或愈合未開始的情況下保持弛緩幾個(gè)月(Managing?chronic?venous?leg?ulcers:time?for?a?new?approach?Brown?A.J?Wound?Care.2010年2月;19(2):70-4.Review)；

-萎縮性疤痕，呈現(xiàn)物質(zhì)損失，特別是由外部創(chuàng)傷或皮膚病如嚴(yán)重的痤瘡或水痘造成的。這些疤痕或多或少地呈現(xiàn)皮膚表面的深度收縮，從而產(chǎn)生坑坑洼洼的外觀(M.Chivot,H.Pawin,C.Beylot,O.Chosidow,B.Dreno,M.Faure,F.Poli,J.Revuz-Cicatrices?d'acne:épidémiologie,physiopathologie,clinique,traitement[Acne?scars:epidemiology,physiopathology,clinical?aspect,treatment]-Ann.Dermatol.Venereol.2006;133:813-24)；

-肉芽組織異常過度增生(hyperproliferates)的增生性疤痕(Cellular?and?molecular?pathology?of?HTS:basis?for?treatment.Armour?A,Scott?PG,Tredget?EE.Wound?Repair?Regen.2007年9-10月;15Suppl?1:S6-17.Review.Erratum?in:Wound?Repair?Regen.2008年7-8月;16(4):582)，并且在傷口到達(dá)膠原蛋白豐富的網(wǎng)狀真皮(也稱為深層真皮)時(shí)，其尤其會(huì)出現(xiàn)；

-收縮性疤痕，對(duì)于它們來說，是由牽拉鄰近組織的愈合區(qū)域的收縮造成的。它們是某些特定解剖區(qū)域中最常見的燒傷結(jié)果。

因此，愈合障礙集合了完全不同于正常愈合過程的病理學(xué)。

本發(fā)明對(duì)形成增生性疤痕和收縮性疤痕或甚至萎縮性疤痕(嚴(yán)重的痤瘡疤痕）的傷口尤其感興趣。