[發(fā)明專利]抗CD20抗體和抗GM-CSF抗體的治療性組合產(chǎn)品及其用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280033421.3
• 申請日: 2012-07-06
• 公開（公告）號: CN103827143A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發(fā)明（設計）人: S.施泰德爾
• 申請（專利權）人: 莫弗系統(tǒng)股份公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C07K16/24;A61K39/395
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李波;梁謀

相關申請的交叉引用

本申請要求于2011年7月6日提交的美國臨時申請序列號61/504,744的優(yōu)先權，其整體通過引用并入。

發(fā)明領域

本申請涉及用于治療炎性病變，例如類風濕性關節(jié)炎和多發(fā)性硬化，和血液學病變，例如B細胞惡性腫瘤的聯(lián)合治療。

背景技術

CD20

CD20是在所有的成熟B細胞的表面上表達的糖基化磷蛋白。在人中，CD20由MS4A1基因編碼。此基因編碼跨膜4A基因家族的成員。這個新生的蛋白質(zhì)家族的成員表征為共同的結構特征和相似的內(nèi)含子/外顯子剪接邊界，并且在造血細胞和非淋巴組織之中顯示獨特的表達模式。這個基因編碼在B細胞至漿細胞的發(fā)育和分化中發(fā)揮作用的B-淋巴細胞表面分子。這個家族成員定位到11q12，在家族成員的簇之中。這個基因的可變剪接產(chǎn)生編碼相同蛋白質(zhì)的兩個轉(zhuǎn)錄物變體。CD20表達在除第一階段和最后階段之外的B細胞發(fā)育的所有階段；其通過記憶細胞從晚期祖B細胞呈遞，但不在早期祖B細胞或漿母細胞和漿細胞上。其見于B-細胞淋巴瘤、多毛細胞白血病、B-細胞慢性淋巴細胞白血病和黑色素瘤癌癥干細胞上。

CD20是多種單克隆抗體(mAb)的目標，例如，利妥昔單抗、替伊莫單抗(ibritumomab?tiuxetan)和托西莫單抗(tositumomab)，這些都是在所有B細胞淋巴瘤和白血病的治療中的活性劑。2009年10月，F(xiàn)DA批準了抗-CD20抗體，奧法木單抗(ofatumumab?(Genmab))，用于慢性淋巴細胞白血病。多種其他抗-CD20抗體治療劑在(或曾在)開發(fā)中，包括AME-133v?(Applied?Molecular?Evolution)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)?(Roche，Biogen?Idec)、TRU-015?(Trubion)，和IMMU-106?(維妥珠單抗(veltuzumab)；Immunomedics)。

抗體FMC7顯示識別也被稱為FMC7抗原的CD20構象變體。

GM-CSF

GM-CSF?(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)是由巨噬細胞、T細胞、肥大細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞分泌的蛋白質(zhì)。GM-CSF是作為白血細胞生長因子發(fā)揮作用的細胞因子。GM-CSF刺激干細胞以產(chǎn)生粒細胞(嗜中性粒細胞，嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞)和單核細胞。單核細胞脫離循環(huán)并遷移到組織中，隨之它們成熟為巨噬細胞。因此，它是免疫/炎性級聯(lián)的部分，由此，少數(shù)的巨噬細胞的活化能夠快速地導致其數(shù)量的增加，這是對抗感染的關鍵過程。活性形式的所述蛋白質(zhì)在細胞外作為單體被發(fā)現(xiàn)。人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子在其成熟形式中是糖基化的。GM-CSF以高水平見于患有類風濕性關節(jié)炎的關節(jié)中，并且阻斷GM-CSF可減輕炎癥或損傷。

正在開發(fā)一些治療劑(例如MOR103)以阻斷GM-CSF，例如MOR103?(MorphoSys)，一種抗GM-CSF單克隆抗體。在開發(fā)中的其他抗GM-CSF抗體治療劑包括KB002和KB003?(KaloBios)，以及MT203?(Micromet?and?Nycomed)。其他公司也開發(fā)或已經(jīng)開發(fā)了抗GM-CSF抗體，例如，Morphotek、Evec、Boehringer?Ingelheim和Amgen。

聯(lián)合治療

盡管抗CD20單克隆抗體和抗GM-CSF單克隆抗體單獨使用，或與其他試劑在聯(lián)合治療中使用，但它們從未一起在疾病的治療中使用。用于炎性病變的治療的抗GM-CSF單克隆抗體在開發(fā)中。抗CD20單克隆抗體主要用于B細胞惡性腫瘤的治療，但也用于類風濕性關節(jié)炎。此外，抗CD20單克隆抗體在用于多發(fā)性硬化的臨床實驗中顯示出有希望的結果。然而，對于患有上述疾病和病變的患者，仍迫切需要新穎且優(yōu)良的治療。某些公開粗略地提到抗CD20單克隆抗體與GM-CSF或源自GM-CSF的肽的潛在聯(lián)合治療，例如????????????????????????????????????????????????、；和，但都沒有舉例說明與抗GM-CSF單克隆抗體的組合產(chǎn)品。