[發明專利]用于神經退行性病癥的生物化學標志物

有效

• 申請號: 201280033143.1
• 申請日: 2012-07-04
• 公開（公告）號: CN103827311B
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發明（設計）人: 娜塔莎·巴拉斯丘克;莫滕·卡爾斯達爾;基姆·亨里克森
• 申請（專利權）人: 北歐生物科技公司
• 主分類號: C12Q1/37
• 分類號: C12Q1/37;G01N33/68;C07K14/47;C07K16/00;C12N5/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

用于對與神經退行性病癥相關的肽片段進行定量的生物測定方法，所述肽片段包含由分泌酶(例如ADAM10)切割Tau蛋白所形成的新表位，所述方法包括將來源于血液的樣品與對所述新表位有特異性的抗體相接觸，以及測定所述免疫結合伴侶與所述樣品中的肽片段的結合水平。發現含新表位的肽的水平與認知功能負相關。

本發明涉及神經退行性病癥或神經退行的生物標志物的開發，更具體地涉及用于檢測生物化學標志物的測定，所述生物化學標志物在阿爾茨海默氏病的診斷應用中和疾病發展的預后中有價值，其包括指示對治療方案的應答的生物化學標志物。

阿爾茨海默氏病(AD，通常被稱為阿爾茨海默(Alzheimer’s))是進行性且最終致命的神經性病癥，其主要影響65歲以上的人群。據估算在世界范圍內AD已影響3.56億的人口(2009)，且預測這個數字會每20年翻倍。僅在美國，每年AD的花費就合計超過1480億美元，且在世界范圍內這個數字超過3200億美元[3]，經比較，與癡呆癥(其中AD占病例的50-75％)看護相關的花費顯然超出了與癌癥和心臟病看護相關的花費，這突顯出對于個人以及衛生保健二者AD都是嚴峻的社會負擔。雖然阿爾茨海默氏病的病程存在個體差異，但有一些共同癥狀，這些癥狀中最早的通常是認知性的，其往往被錯誤地認為是由年齡增長或壓力造成的[37]。早期癥狀包括短期記憶衰退，如果懷疑患病，進行行為評估和認知測試以及如果可行的話進行腦部MR掃描以進一步確認診斷[37]。隨著疾病進展，包括一系列神經性問題的癥狀(例如思維混亂、易怒和有攻擊性、語言障礙、長期記憶缺失)導致個體變得性格內向[2]。最終，身體功能開始衰退，最終導致死亡，并且確診后的平均預期壽命約為七年[2；28]。

與更好地治療和了解AD相關的主要問題是，該疾病的早期發生隱蔽，因此AD通常經過若干年發展后才充分表現出來并導致確診[13]。此外，在大多數病例中，通常只有在其它造成AD癥狀的可能原因都被排除的情況下具有AD癥狀的個體才被診斷為該疾病的“可能”患者。雖然診斷標準已通過使用智力功能測試而標準化，但普遍接受的仍然是AD僅可通過尸檢來最終確診[27]。

近期的研究表明使用生物化學標志物以及成像技術取得了一些進展，但這些方法仍需進一步鑒定和確認，且通常因在發病早期階段缺乏敏感度而受局限[24；33；34；38；39]。

目前使用的治療提供了小的姑息性作用；并且能夠減緩或抑制進展的治療是被熱切追尋的目標，這通過以下事實說明：已進行超過500個臨床試驗來鑒定AD的可行療法，但目前仍沒有能明確鑒定到可行療法[1]。這些數據以及已建立的AD生物標志物的缺乏性都清楚地說明投入開發這樣的生物標志物的必要性，即可以更準確地反映AD的重要方面(例如疾病的發作、進展及對治療的應答)的生物標志物。

除涉及APOEε4變體的病例外，評估阿爾茨海默氏病的風險幾乎是不可能的[8]。此外，雖然可以監測試驗藥物的療效，但這種監測通常直接與藥物的作用方式而非AD的整體病理學相關[8]。

來自AD個體的腦組織的分析突出了細胞外基質重塑的紊亂[12]，主要顯示了兩個重要的現象，即含有β淀粉樣蛋白(Aβ)的斑塊的形成，和含有Tau蛋白的經修飾形式的神經元纖維纏結的形成[10]。這兩種過程都與疾病的進展高度相關，并且有趣的是，Aβ在斑塊的沉積要先于實際的神經元損傷[30]，但參與觸發神經元纖維纏結的形成[32]，后者似乎是神經元細胞死亡的主要原因[5；18]。APP是在許多組織中表達并且集中在神經元突觸的整合膜蛋白。APP的主要功能未知，最經常將其作為β淀粉樣蛋白(Aβ，39至42個氨基酸的肽)的前體分子來研究，當以淀粉樣蛋白纖維形式存在時，其是淀粉樣蛋白斑塊的主要組分[10]。Aβ由兩種蛋白水解切割產生，第一種切割通過β-分泌酶(BACE-1)進行并且第二種切割通過γ-分泌酶進行。這些連續的生物化學事件對Aβ的形成至關重要[10]。此外，APP的其它酶促切割(例如通過ADAM10(解整合素和金屬蛋白酶10，A Disintegrin AndMetalloproteinase10)和早老素-1的酶促切割)以及其它類型的翻譯后修飾產生了臨床意義仍未完全闡明(盡管預計他們與疾病進展相關)的經修飾肽片段[10；11；19；25；40]。