[發明專利]具有抗凝血作用的疎水性高分子化合物

無效

• 申請號: 201280030837.X
• 申請日: 2012-06-22
• 公開（公告）號: CN103608047A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 棚橋一裕;坂口博一;阪口有佳
• 申請（專利權）人: 東麗株式會社
• 主分類號: A61L31/00
• 分類號: A61L31/00;A61K31/80;A61K47/34;A61K47/48;A61M1/18;A61P7/02;A61K38/55
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 蔡曉菡;孟慧嵐

技術領域

本發明涉及具有抗凝血作用的疎水性高分子化合物。

背景技術

用于將血液凝固所需的凝血反應是多種凝血因子參與的極其復雜的反應，可以認為血小板參與的一次止血階段和凝血酶之類的凝血因子進行參與而將纖維蛋白穩定強化的凝血血栓形成階段是特別重要的。

凝血反應對于止住由受傷等引起的出血而言是不可或缺的，另一方面，在人工透析中，通過血液與體外循環回路等醫療器材、醫療材料的接觸而使凝血反應推進時，還存在因所形成的凝血血栓而產生循環壓力的上升、血管的閉塞的危險性。

作為減輕這些危險性的方法，已知有對要接受人工透析的患者預先施予作為抗凝血劑的肝素從而防止凝血的方法，但存在過量施予肝素時有副作用、給藥量的管理繁雜、對于具有出血傾向的患者無法適用等多個問題。

最近，為了規避這些問題，報告有如下嘗試：將包括肝素在內的具有抗凝血作用的化合物固定在血液回路等醫療器材、醫療材料的表面，用以防止治療中的凝血（專利文獻1~9）。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特表2003-507082號公報

專利文獻2：日本特開2001-213984號公報

專利文獻3：日本特表2004-525888號公報

專利文獻4：日本特開2006-291193號公報

專利文獻5：國際公開第08/032758號公報

專利文獻6：日本特開2009-225824號公報

專利文獻7：日本特開2010-082067號公報

專利文獻8：日本特開2007-181691號公報

專利文獻9：日本特開2007-181692號公報。

發明內容

發明要解決的問題

然而，現狀是：作為在血液回路等醫療器材、醫療材料的表面固定的具有抗凝血作用的化合物，尚未開發出能夠阻礙血小板參與的一次止血階段和凝血因子參與的凝血血栓形成階段這兩個階段的凝血反應的具體化合物。另外，即使將以往的具有抗凝血作用的化合物固定在醫療器材、醫療材料的表面也難以在保持充分的抗凝血活性的狀態下進行固定，即使在成功地進行固定的情況下也存在所固定的化合物在治療中離開醫療器材、醫療材料而向血液中溶出的問題。進而，為了阻礙血小板參與的一次止血階段和凝血因子參與的凝血血栓形成階段這兩個階段的凝血反應而使用多個化合物時，需要控制化合物間的競爭吸附、固定化比率，其操作極其繁雜。

因而，本發明的目的在于提供疎水性高分子化合物，其能夠阻礙血小板參與的一次止血階段和凝血因子參與的凝血血栓形成階段這兩個階段的凝血反應，其能夠在保持抗凝血活性的狀態下穩固地固定在醫療器材或醫療材料的表面。

用于解決問題的手段

本發明人等為了解決上述課題而進行深入研究，結果發現：將阻礙血小板附著的高分子化合物與阻礙凝血反應的化合物鍵合而成的疎水性高分子化合物顯示顯著的抗凝血作用，且能夠對醫療器材、醫療材料的表面實現穩固的固定化。

即，本發明提供疎水性高分子化合物，其是阻礙血小板附著的高分子化合物與阻礙凝血反應的化合物鍵合而成的。

優選的是，上述阻礙血小板附著的高分子化合物是由疎水性高分子和親水性高分子組成的共聚物，其對聚甲基丙烯酸甲酯的吸附量為0.1pg/mm²以上，更優選的是，選自乙二醇、醋酸乙烯酯、氯乙烯、苯乙烯、丙烯酸、丙烯酸鹽、丙烯酸烷基酯、丙烯酸羥基烷基酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸鹽、甲基丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸羥基烷基酯、丙烯酰胺、N-烷基酰胺、N,N-二烷基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰胺、N,N-二烷基甲基丙烯酰胺、丙烯腈、乙烯基吡咯烷酮、丙二醇、乙烯醇、乙烯、丙烯、乙烯亞胺、烯丙胺、乙烯胺以及硅氧烷中的單體的共聚物或者該單體的共聚物與選自聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚砜、聚醚砜、聚碳酸酯、聚苯硫醚以及聚醚醚酮中的聚合物的嵌段共聚物，進一步優選為聚醚改性有機硅。

上述阻礙凝血反應的化合物優選具有抗凝血酶活性，更優選為下述通式（I）所示的化合物，進一步優選為（2R,4R）-4-甲基-1-（（2S）-2-｛[（3RS）-3-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基]磺酰基｝氨基-5-胍基戊酰基）哌啶-2-羧酸。

[化1]