[發明專利]在癌癥如骨髓增殖性腫瘤治療中的帕比司他與魯索利替尼的組合

在審

• 申請號: 201280029599.0
• 申請日: 2012-06-13
• 公開（公告）號: CN103608012A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: F·巴福特;T·拉迪莫斯基;B·嘉德寶
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4045
• 分類號: A61K31/4045;A61K31/519
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 沈端

技術領域

本發明涉及一種組合，該組合包括：

(a)化學式(A)的化合物A(名稱：(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈)：

或其藥學上可接受鹽；以及

(b)化學式(B)的化合物B(名稱：N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺)：

或其藥學上可接受鹽；

其同時、合并、單獨或按序使用，特別是用于增生性疾病的治療。本發明還涉及包含這種組合的藥物組合物、以及一種利用這種組合治療哺乳動物(尤其是人)的增生性疾病的方法。本發明還涉及一種包含這種組合的商業包裝品或產品。

背景技術

骨髓增殖性腫瘤(MPN)是導致骨髓中血細胞(血小板、白細胞和紅細胞)過度產生的一組疾病。MPN包括真性紅細胞增多癥(PV)、原發性血小板增多癥(ET)、原發性或特發性骨髓纖維化、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性中性粒細胞白血病(CNL)、幼年型粒單核細胞白血病(JML)、慢性嗜酸性粒細胞白血病(CEL)/高嗜酸粒細胞綜合癥(HES)。將這些疾病分成一類是因為它們共同具有部分或全部的以下特征：多能造血祖細胞的參與、超越非轉化造血祖細胞的轉化克隆優勢、在沒有可定義刺激的情況下一個或多個造血系的過多造血、非生長因子依賴性集落體外形成、骨髓增生、巨核細胞增生和發育異常、主要涉及染色體1、8、9、13和20的異常、血栓性和出血性體質、過度骨髓外造血、向急性白血病的自發轉化或者骨髓纖維化的形成(但發生率低于CML的發生率)。骨髓增殖性腫瘤的發病率有廣泛的變化，從每年大約3例CML/100,000(60歲以上)個體到每年0.13例幼年型粒單核細胞白血病/100,000名(從出生到14歲)兒童(Vardiman?JW等人，Blood100(7):2292-302,2002年)。

因此，對于骨髓增殖性腫瘤以及其它癌癥的新治療方法仍然存在著需求。

發明內容

本發明提供一種聯合治療，該聯合治療包含：化學式(A)的JAK抑制劑化合物A或其藥學上可接受鹽；以及化學式(B)的組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑化合物B或其藥學上可接受鹽。該聯合治療可用于多種癌癥的治療。該聯合治療也可用于任意數量的JAK相關疾病和/或HDAC相關疾病的治療。化學式(A)的化合物A也稱為魯索利替尼(ruxolitinib)。化學式(B)的化合物B也稱為帕比司他(panobinostat)。

本發明所提供的聯合治療可用于受試對象中JAK相關疾病的治療。因此，在一個方面，本發明提供一種在需要治療的受試對象中的治療癌癥的方法，該方法包括給予受試對象有效量的上述組合物。在一個實施方式中，癌癥是骨髓增殖性腫瘤。可以利用本發明聯合治療所治療骨髓增殖性腫瘤的非限制性例子包括但不限于：慢性髓性白血病(CML)、真性紅細胞增多癥(PV)、原發性血小板增多癥(ET)、原發性或特發性骨髓纖維化(PMF)、慢性中性粒細胞白血病、慢性嗜酸性粒細胞白血病、慢性粒單核細胞白血病、幼年型粒單核細胞白血病、高嗜酸性粒細胞綜合癥、系統性肥大細胞增生癥、非典型慢性髓細胞性白血病。

在這些治療方法的一個實施方式中，受試對象是人。

在另一個實施方式中，治療包括化合物A與化合物B的聯合給藥。

在另一個實施方式中，化合物A和化合物B處于單一制劑或單位劑型中。

在又一個實施方式中，治療包括在大致相同的時間或者不同的時間給予化合物A和化合物B。

在這些治療方法的另一個實施方式中，將化合物A向受試對象給藥，接著是化合物B的給藥。

在又一個實施方式中，將化合物B向受試對象給藥，接著是化合物A的給藥。

在這些治療方法的另一實施方式，化合物A和/或化合物B是以將這兩種化合物中的一種或兩種單獨給藥時無效但聯合給藥時卻有效的量而給藥。

附圖說明

圖1示出了在化合物A和/或化合物B治療期內的體重。

圖2和圖3示出了在7天治療(即細胞注射后第11天(治療開始于細胞注射后的第4天))后BioL水平的治療效果。

圖4示出了在8天治療后的脾臟重量。

圖5和圖6示出了治療后2小時PD標記物分析的結果(脾臟提取物)。