[發明專利]制備手性化合物的方法

在審

• 申請號: 201280029519.1
• 申請日: 2012-06-14
• 公開（公告）號: CN103635465A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: T·威赫爾姆;M·朗奈爾
• 申請（專利權）人: 桑多斯股份公司
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08;A61K31/4196;A61P31/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 肖威;劉金輝

1.一種制備式(V)化合物的方法：

其中X₁為任選取代的芳基且X₂為線性或支化的任選取代烷基，所述方法包括：

(1)提供包含式(IV)化合物、質子性溶劑體系和合適堿的混合物：

(2)將(1)的混合物加熱而得到包含式(V)化合物的混合物。

2.根據權利要求1的方法，其中在(2)中將所述混合物加熱至40-140℃，優選50-120℃，更優選60-100℃，更優選70-85℃的溫度。

3.根據權利要求1或2的方法，其中在(2)中將所述混合物加熱0.1-10小時，優選1-8小時，更優選2-6小時的時間。

4.根據權利要求1-3中任一項的方法，其中所述質子性溶劑體系包含水和/或醇以及任選至少一種其他有機溶劑，所述至少一種其他有機溶劑優選為酮。

5.根據權利要求1-4中任一項的方法，其中所述質子性溶劑體系包含水和醇，優選由水和醇構成，或者包含水和酮，優選由水和酮構成。

6.根據權利要求4或5的方法，其中所述醇包含1-5個碳原子且優選選自甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇，以及其中所述酮包含3-9個碳原子且優選選自丙酮和甲基異丁基酮(MIBK)。

7.根據權利要求1-6中任一項的方法，其中所述質子性溶劑體系包含水，其中所述質子性溶劑體系的水含量為至多25體積%。

8.根據權利要求1-7中任一項的方法，其中所述質子性溶劑體系為水和異丙醇的混合物，其中水相對于異丙醇的體積比為1:12-3:1，優選1:5-1:1，更優選1:4-1:3。

9.根據權利要求1-8中任一項的方法，其中所述合適堿具有的pK_b小于7，優選至多3，更優選至多0。

10.根據權利要求1-9中任一項的方法，其中所述合適堿為至少一種氫氧化物，或至少一種碳酸鹽，或至少一種醇鹽，或至少一種氫氧化物和至少一種碳酸鹽的混合物，或至少一種氫氧化物和至少一種醇鹽的混合物，或至少一種碳酸鹽和至少一種醇鹽的混合物，或至少一種氫氧化物、至少一種碳酸鹽和至少一種醇鹽的混合物。

11.根據權利要求10的方法，其中所述氫氧化物選自堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，優選堿金屬氫氧化物，更優選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰；其中所述碳酸鹽選自堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，優選堿金屬碳酸鹽，更優選碳酸鈉、碳酸鉀；其中所述醇鹽選自堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽，優選堿金屬醇鹽，更優選鈉醇鹽、鉀醇鹽、鋰醇鹽。

12.根據權利要求10或11的方法，其中所述醇鹽選自甲醇鹽、乙醇鹽、異丙醇鹽和正丁醇鹽。

13.根據權利要求1-12中任一項的方法，其中在(1)中所提供的所述混合物中，所述合適堿相對于式(IV)化合物的摩爾比為0.1:1-3:1，優選0.75:1-1.5:1，更優選0.95:1-1.05:1。

14.根據權利要求1-13中任一項的方法，其中將(1)的混合物加熱的步驟(2)在不存在雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)和三甲基甲硅烷基鹵(TMS)，優選三甲基甲硅烷基碘(TMSI)和/或三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，更優選三烷基甲硅烷基鹵下，優選在不存在甲硅烷基化劑下進行。

15.根據權利要求1-14中任一項的方法，其中X₂為式(X2)的基團：

其中R₁為H或優選具有1-6個碳原子的烷基，以及其中-R'選自-H、-烷基和-O-R，其中-R為-H或優選選自-SiR_aR_bR_c和任選取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基的合適羥基保護基團，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且選自任選取代的烷基和芳基，以及

其中式(X2)中的虛線表示式(IV)和(V)中的X₂和N原子之間的鍵。