[發明專利]結合D114和Ang2的雙特異性結合分子

有效

• 申請號: 201280026737.X
• 申請日: 2012-03-30
• 公開（公告）號: CN103596977A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: A.格希文德;R.G.奧特;J.博克尼奧;M-A.拜西;E.德普拉
• 申請（專利權）人: 勃林格殷格翰國際有限公司
• 主分類號: C07K16/22
• 分類號: C07K16/22;C07K16/18
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張平元

1.一種雙特異性結合分子，其包含至少一個Ang2結合組分和至少一個Dll4結合組分。

2.根據權利要求1所述的雙特異性結合分子，其還包含至少一種血清白蛋白結合組分。

3.根據權利要求1或2所述的雙特異性結合分子，其包含Dll4結合組分，所述Dll4結合組分至少包含具有四個框架區和三個分別為CDR1、CDR2及CDR3的互補決定區的可變域，其中所述CDR3具有選自如下所示氨基酸序列的氨基酸序列：

a.SEQ?ID?NO：1至166和458，

b.SEQ?ID?NO：333至353，或

c.SEQ?ID?NO：375至395。

4.根據權利要求3所述的雙特異性結合分子，該雙特異性結合分子的所述Dll4結合組分是分離的免疫球蛋白單一可變域或包含一個或多個所述免疫球蛋白單一可變域的多肽，其中所述免疫球蛋白單一可變域由四個框架區和三個分別為CDR1、CDR2及CDR3的互補決定區組成，且其中所述CDR3具有選自如下所示氨基酸序列的氨基酸序列：

a.SEQ?ID?NO：1至166和458，

b.SEQ?ID?NO：333至353，或

c.SEQ?ID?NO：375至395。

5.根據權利要求4所述的雙特異性結合分子，其中所述一個或多個免疫球蛋白單一可變域包含：

a.CDR3，其具有選自SEQ?ID?NO：1至166所示的第一組氨基酸序列的氨基酸序列；

b.CDR1及CDR2，其具有如表5所示的氨基酸序列，該序列作為部分序列包含于選自SEQ?ID?NO：167至332和459所示的第二組氨基酸序列的序列中；

c.其中對于SEQ?ID?NO：1至166的所述第一組的SEQ?ID?NO：x對應于所述第二組的SEQ?ID?NO：y，其中y=x+166。

6.根據權利要求4所述的雙特異性結合分子，其中所述一個或多個免疫球蛋白單一可變域包含：

a.CDR3，其具有選自SEQ?ID?NO：333至353所示的所述第一組氨基酸序列的氨基酸序列；

b.CDR1及CDR2，其具有如表16-A所示的氨基酸序列，該序列作為部分序列包含于選自SEQ?ID?NO：354至374所示的第二組序列的序列中；

c.其中所述第一組的SEQ?ID?NO：x對應于所述第二組的SEQ?ID?NO：y，其中y=x+21。

7.根據權利要求4所述的雙特異性結合分子，其中所述一個或多個免疫球蛋白單一可變域包含：

a.CDR3，其具有選自SEQ?ID?NO：375至395所示的所述第一組氨基酸序列的氨基酸序列；

b.CDR1及CDR2，其具有如表16-B所示的氨基酸序列，該序列作為部分序列包含于選自SEQ?ID?NO：396至416所示的第二組序列的序列中；

c.其中所述第一組的SEQ?ID?NO：x對應于所述第二組的SEQ?ID?NO：y，其中y=x+21。

8.根據權利要求4至7任一項所述的雙特異性結合分子，其中所述一個或多個免疫球蛋白單一可變域為VHH。

9.根據權利要求8所述的雙特異性結合分子，其中所述一個或多個VHH具有選自SEQ?ID?NO：167至332和459所示氨基酸序列的氨基酸序列。

10.根據權利要求8所述的雙特異性結合分子，其中所述一個或多個VHH具有選自SEQ?ID?NO：354至374所示氨基酸序列的氨基酸序列。

11.根據權利要求8所述的雙特異性結合分子，其中所述一個或多個VHH具有選自SEQ?ID?NO：396至416所示氨基酸序列的氨基酸序列。

12.一種免疫球蛋白單一可變域，其通過使如權利要求5中定義的免疫球蛋白單一可變域親和力成熟而獲得。

13.一種VHH，其通過使如權利要求9中定義的VHH親和力成熟而獲得。

14.一種Dll4結合VHH，其具有選自SEQ?ID?NO：356和358所示氨基酸序列的氨基酸序列。