[發明專利]5-氮雜胞苷的合成

無效

• 申請號: 201280026401.3
• 申請日: 2012-03-29
• 公開（公告）號: CN103619864A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發明（設計）人: 奇恩納皮萊·拉詹迪蘭;佩里延迪·納卡拉占;賈斯提·文卡特斯瓦勞
• 申請（專利權）人: 細胞基因國際有限公司
• 主分類號: C07H19/12
• 分類號: C07H19/12
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

1.一種用于制備5-氮雜胞苷或其鹽、溶劑合物、水合物或多晶型物的方法，所述方法包括以下步驟：在金屬路易斯酸的存在下，使甲硅烷基化5-氮雜胞嘧啶與受保護的β-D-呋喃核糖反應，得到受保護的5-氮雜胞苷，使受保護的5-氮雜胞苷脫保護，得到5-氮雜胞苷，對5-氮雜胞苷進行純化，得到基本上不含基于金屬的雜質的5-氮雜胞苷或其鹽、溶劑合物、水合物或多晶型物。

2.權利要求1的方法，其中純化的5-氮雜胞苷或其鹽、溶劑合物、水合物或多晶型物中的總的基于金屬的雜質小于約20ppm?w/w。

3.權利要求1的方法，包括以下步驟：

(a)使5-氮雜胞嘧啶與甲硅烷基化試劑反應，得到甲硅烷基化5-氮雜胞嘧啶；

(b)在金屬路易斯酸存在下，使甲硅烷基化5-氮雜胞嘧啶與酰基受保護的β-D-呋喃核糖反應；用水和至少一種中和試劑猝滅反應，得到受保護的5-氮雜胞苷；

(c)在醇中，使受保護的5-氮雜胞苷與選自醇鹽、氨和四取代的氫氧化銨的堿反應，得到5-氮雜胞苷；和

(d)在有機溶劑中，使得自步驟(c)的5-氮雜胞苷與酸接觸，得到5-氮雜胞苷的鹽。

4.權利要求3的方法，其還包括以下步驟：

(e)在有機溶劑中，使得自步驟(d)的5-氮雜胞苷與堿接觸，得到5-氮雜胞苷游離堿。

5.權利要求4的方法，其還包括以下步驟：

(f)使得自步驟(e)的5-氮雜胞苷重結晶。

6.權利要求3-5中任一項的方法，其中所述甲硅烷基化5-氮雜胞嘧啶是下式(A)的化合物：

其中每個R₁獨立地為任選取代的C₁-C₁₀烷基、任選取代的C₃-C₁₀環烷基或任選取代的C₆-C₁₀芳基。

7.權利要求6的方法，其中R₁為甲基。

8.權利要求3-7中任一項的方法，其中用于步驟(a)的甲硅烷基化試劑是三甲基甲硅烷基試劑。

9.權利要求3-8中任一項的方法，其中用于步驟(a)的甲硅烷基化試劑是六甲基二硅氮烷。

10.權利要求3-9中任一項的方法，其中步驟(a)的甲硅烷基化反應在硫酸銨的存在下進行。

11.權利要求3-10中任一項的方法，其中所述受保護的β-D-呋喃核糖是下式(B)的化合物：

其中每個R₂獨立地為氫、任選取代的C₁-C₁₀烷基、任選取代的C₃-C₁₀環烷基或任選取代的C₆-C₁₀芳基。

12.權利要求3-10中任一項的方法，其中所述受保護的β-D-呋喃核糖是：

13.權利要求3-12中任一項的方法，其中所述金屬路易斯酸是氯化錫或氯化鐵。

14.權利要求3-12中任一項的方法，其中所述金屬路易斯酸是氯化錫。

15.權利要求3-12中任一項的方法，其中所述金屬路易斯酸是氯化鐵。

16.權利要求3-11和13-15中任一項的方法，其中所述受保護的5-氮雜胞苷是下式(C)的化合物：

其中每個R₂獨立地為氫、任選取代的C₁-C₁₀烷基、任選取代的C₃-C₁₀環烷基或任選取代的C₆-C₁₀芳基。

17.權利要求3-15中任一項的方法，其中所述受保護的5-氮雜胞苷是：

18.權利要求3-17中任一項的方法，其中步驟(b)的偶聯反應在具有低水溶性的溶劑中進行。

19.權利要求18的方法，其中所述具有低水溶性的溶劑是二氯甲烷。