[發明專利]凝血酶傳感器存儲壽命的增長

無效

• 申請號: 201280023394.1
• 申請日: 2012-05-04
• 公開（公告）號: CN103620054A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發明（設計）人: W.舒曼恩;E.J.弗倫克
• 申請（專利權）人: 斯沃奇集團研究及開發有限公司
• 主分類號: C12Q1/56
• 分類號: C12Q1/56;G01N33/49;G01N33/86;G01N33/52
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 韋欣華;李進

發明背景

本發明涉及一種具有增長的存儲壽命的凝血時間測量傳感器，所述增長的存儲壽命是通過用非生物化學惰性和穩定的合成化合物代替主要的生物組分實現的。

本發明更特別地涉及一種凝血時間測量傳感器，其使得當沉積在傳感器上的試劑組合物包括其末端部分可以選擇性地被凝血酶通過釋放帶電荷的/或氧化還原活性基團切掉的化學底物時能夠通過電分析方法例如電流法測定凝血酶原時間（PT）。

檢查凝血時間，即血液成分形成血塊以避免出血危險的能力，是常規檢查的一部分。例如在心臟病的情況下在用抗凝血劑治療期間能夠準確地調整藥物的劑量是必要的以避免在過量用藥的情況下出血的危險或反之如果施加的抗凝血劑的量不足血栓的危險。

凝血級聯系統涉及兩種途徑，內在途徑和外在途徑。兩種途徑均是復雜的并且涉及多個不同的凝血因子。因此，為了測量所謂的“快速（Quick）”-時間作為患者凝血時間的值，通常需要口服抗凝血治療，通常在化學上很復雜。該化學通常包括提供帶負電荷的脂質表面和凝血促進劑例如來自生物來源的促凝血酶原激酶（組織因子）的物質。

為了進行該測定已經保留了不同的參數，但最通常的是在活化后測量凝血酶原時間（PT），即取自患者的血液樣品觀察到形成血塊的時間。在這種體外測量系統中，可以通過添加帶負電荷的磷脂和“促凝血酶原激酶”的乳液、包含組織因子的鹽腦提取物來縮短結塊時間以減少測量時間。

盡管這一類型的化學對于使用和生產那些測量系統的人員是眾所周知的，特別地家庭護理凝血測量系統的發展促進了更穩健化學的發展。

因此，本發明的一個目的是規避這種凝血時間測量傳感器的固有的不穩定性，該不穩定性是由在生物凝血級聯中涉及的不穩定的生物成分造成的。

US6352639公開了一種用于測量代表一滴全血的凝結時間的值的電化學系統，其中固定了特定的試劑，包括至少一種化學底物，其一個末端連接可以被凝血酶切掉得到氧化還原活性基團。在通過凝血酶消化凝血酶底物之后，釋放出帶電荷的基團并且遷移到工作電極。在工作電極上測量通過釋放基團的氧化或還原產生的電流并且其與代表凝結時間的值相關。

根據US6352630的傳感器系統要求大量的優化。尤其是生物凝血促進劑的使用要求限定的和穩定的反應環境，其中所述介質保持在限定的pH下并具有足夠的離子強度。此外，所述生物凝血促進劑的穩定性有限，尤其是在變化的或提高的溫度下，這限制了相關傳感器的存儲穩定性。此外，生物凝血促進劑由天然來源獲得，其明確地導致了在其性質上批與批之間的變化。因此，涉及生物凝血促進劑的可再生的傳感器的優化和制造仍然是困難的。US6352630還公開了所使用的組織因子的磷脂組成成對測定凝血酶原時間具有影響。磷脂具有反向PS/PC比(其中負磷脂的量大于正磷脂的量)的組織因子允許更好的信號測量（信號高度和信號的線性度）。這種復雜化學的缺點，即在系統中必須具有生物化合物作為凝血促進劑，是顯而易見的。

尤其是用于測量患者凝血時間的家庭護理系統的發展要求傳感器化學盡可能地穩健，以使得諸如存儲時間的因子的監測變得不那么重要和存儲條件，例如溫度和濕度不再重要。在現有技術中描述的凝血時間測量系統通常需要在4℃存儲并且它們的存儲時間通常不能超過一年多少。當然這種存儲條件也意味著在完整的冷鏈中分配這種傳感器。此外，由于在傳感器制備期間生物凝血促進劑的整合，傳感器制造方案必須避免升高的溫度、有機溶劑和快速干燥。最終，生物材料的使用引起在生產工藝期間絕對需要單獨校準許多傳感器，因為生物物質彼此之間不相同。在完全移除生物來源的所有材料的情況下，存儲的調節要求和最大存儲時間本身都變得不那么關鍵。

出于以上原因，需要可以克服在現有技術中公開的凝血時間測量傳感器的缺點并且適用于家庭護理系統以測量凝血時間的系統。本發明所要解決的問題是提供具有增長的存儲壽命的凝血時間測量傳感器。