[發明專利]皇冠提取物、提取方法和它作為膽固醇酯轉移酶蛋白質（CETP）抑制劑的用途

無效

• 申請號: 201280019093.1
• 申請日: 2012-04-19
• 公開（公告）號: CN103619345A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發明（設計）人: 達維·安格貢·塞普蒂納·蘇吉普坦;阿塞佩·阿勒平;雷蒙德·R·錢德拉維納塔
• 申請（專利權）人: 地塞醫藥有限公司
• 主分類號: A61K36/53
• 分類號: A61K36/53;A61P19/10
• 代理公司: 北京德琦知識產權代理有限公司 11018
• 代理人: 康泉;王珍仙

技術領域

本發明涉及用于本發明的目的的被稱為DLBS1449的皇冠的提取物，包含提取方法及該提取物的生物活性，所述提取物顯示出針對膽固醇酯轉移酶蛋白質（CETP）表達和活性的抑制活性。

背景技術

膽固醇酯轉移酶蛋白質（CETP）為74-kDa的糖蛋白，并具有疏水特性¹。該蛋白主要在肝臟中合成，并分泌到血漿中。此外，CETP還在淋巴、脂肪組織、心、腎和小腸中以較低濃度表達²。CETP在膽固醇逆轉運（RCT）過程中起作用，其中，該蛋白介導高密度脂蛋白（HDL）顆粒中的膽固醇酯向低密度脂蛋白（LDL）和極低密度脂蛋白（VLDL）顆粒中的甘油三酯的轉換^1,3-5。許多先前的研究顯示CETP促進膽固醇酯在LDL顆粒中積聚的過程，這造成了抑制對來自血液循環的膽固醇的去除過程⁴。在流行病學研究中報道了，具有遺傳性CETP缺陷的主體具有更高量的HDL膽固醇和更低量的LDL膽固醇。因此，CETP在用于血脂異常和動脈粥樣硬化治療的藥物研究中成為潛在的治療目標。

目前，關于CETP的研究旨在研究CETP活性及它對人類血漿中HDL膽固醇和甘油三酯水平的變化的影響^5,6。由CETP表達的下降而引起的高含量的HDL膽固醇非常重要，其中報道HDL膽固醇水平與動脈粥樣硬化風險因子存在反向聯系⁷。HDL的防動脈粥樣硬化的性質在RCT過程發揮作用，所述RCT過程中，在周圍細胞中的過量的膽固醇被分配到肝臟中，以被分泌⁶。已經生產并研究了一些CETP抑制劑，例如膽固醇酯轉移酶蛋白質抑制肽和CETP反義寡脫氧核苷酸（ODN）^8,9。然而，這兩種抑制劑仍在研究中。此外，已經有被開發到臨床試驗階段的作為CETP抑制劑的藥物，即torcetrapib。然而，考慮到在服用該藥物的患者中高數目的死亡率，該產品在臨床試驗中未提供正面結果¹⁰。進一步研究發現，torcetrapib造成患者血壓升高，這導致死亡。

在本發明中教導了一種草本植物皇冠的提取方法和用途。本地已知為神冠果（Mahkota?Dewa）的皇冠為印度尼西亞原生植物，通常作為觀賞植物存在于庭院中，或作為耐陰植物存在于花園中。令人驚奇地，通過利用它的莖、果肉或葉子，這種植物能夠被用作CETP抑制劑。在本發明前，沒有任何研究說明如本發明中所要求保護的皇冠提取物作為CETP抑制劑的使用或益處。

發明內容

將在優選的實施方式中說明本發明所提供的目標和/或方案。說明的實施方式用于理解本發明的目的，并不限制能夠從本發明的實踐中所了解到的變化和/或組合和/或修改的其它實施方式的可能性。將從此處權利要求中詳細描述的元素和組合中實現本發明所教導的目標和/或方案。

如在實施方式中所解釋并在本申請中被廣泛描述的那樣，為實現所述方案并與本發明的目的一致，本發明的第一個方面涉及通過在有機溶劑中提取而制備的皇冠提取物，所述皇冠提取物有效作用為膽固醇酯轉移酶蛋白質（CETP）抑制劑。

本發明的第二個方面涉及有效增加HDL膽固醇水平并降低LDL膽固醇水平的有效量或劑量的皇冠提取物和/或它的餾分或它的化合物組，所述提取物和/或餾分或化合物組作為單獨活性成分或以組合使用。

本發明的第三個方面涉及藥物組合物，包括（1）作為單獨活性成分或以組合使用的有效量或有效劑量的皇冠的提取物或它的餾分，（2）藥學可接受且生理學適合的載劑、賦形劑或添加劑，所述載劑、賦形劑或添加劑作用為CETP抑制劑，但不限于此。

附圖說明

這里將描述本發明中的附圖說明。

圖1為顯示0～100μg/ml濃度的DLBS1449對CETP基因表達水平的影響的圖。

圖2為顯示DLBS1449在蛋白水平上對CETP的活性的影響的圖。

圖3為顯示了DLBS1449在蛋白水平上對CETP和ApoA-1的影響的作為免疫印跡結果的蛋白帶。

圖4為顯示DLBS1449處理對CETP轉錄調節過程中涉及的LXR-α和SREBP-1基因表達的影響的圖。

圖5為顯示DLBS1449處理對膽固醇逆轉運（RCT）過程中涉及的LDL-R、SR-B1和ApoB基因表達的影響的圖。

圖6為顯示DLBS1449對CYP11B2基因表達影響的圖。

圖7為顯示DLBS1449對CYP11B1基因表達影響的圖。