[發明專利]代謝激活療法的術前應用

在審

• 申請號: 201280017866.2
• 申請日: 2012-03-22
• 公開（公告）號: CN103857409A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 托馬斯·T·青木
• 申請（專利權）人: 托馬斯·T·青木
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;李進

發明背景

已估計糖尿病患者的死亡率高達非糖尿病患者的5倍，這往往與由該疾病引起的終端器官損傷有關。導致微血管病(視網膜病、腎病和神經病)和大血管病(心肌梗塞、卒中、外周血管性疾病)的慢性并發癥直接增加對外科干預的需求，因而伴隨有因感染所致的外科并發癥的發生。感染造成糖尿病患者中66%的術后并發癥和幾乎四分之一的圍手術期死亡。資料提示削弱白細胞的功能，包括改變趨化性和吞噬活性。對循環中的葡萄糖嚴厲的控制已經成為最大限度地減少感染的主要干預措施。

高的葡萄糖水平(高血糖癥)僅發生在患有糖尿病的個體中的假設是不正確的。確實，存在較大群體的不是糖尿病或不知道自己已經是糖尿病的患者，他們將經歷外科和其他胰島素抵抗誘導措施，包括那些具有高達或超過150?mg/dl的循環葡萄糖水平而需要住院治療的患者。這些患者的年齡將典型地超過50歲和可體驗除了糖尿病之外的多種原因中任一種所致的增加的胰島素抵抗，包括但不限于采取胰島素抵抗誘導藥物治療，諸如潑尼松或氫化可的松；體驗導致胰島素不敏感的明顯的疼痛；同時罹患許多種感染性疾病中的一種；體驗可觸發高的循環葡萄糖水平的許多種創傷中的一種；沒有任何診斷的糖尿病的正常衰老(老年胰島素抵抗)；體驗肥胖、缺乏鍛煉和/或壓力；診斷為MELAS綜合征和內分泌功能紊亂紊亂的患者；遭受導致削弱的胰島素生產的多種形式的胰腺炎中的任一種的患者。

糖尿病患者遭受比沒有糖尿病的患者更長時間的住院治療和更頻繁的大手術(major?operations)。現行的指南推薦，主要采用胰島素維持葡萄糖控制(140-180?mg/dl)，貫穿整個留醫期間以確保完全康復和早期脫離住院治療。可以多次皮下注射或通過持續靜脈輸注(IV)給予胰島素。隨著床邊葡萄糖監測的應用和準確性的增加，IV胰島素療法已經變為遞送胰島素的優選的方法。內分泌學會的推薦以幾個觀察性和前瞻性的臨床試驗為基礎，即已經顯示高于180?mg/dl的血漿葡萄糖水平與增加的感染風險、更長時期的住院和增加的死亡率相關聯。

IV胰島素療法需要應用準確地遞送處方的量的電子-機械泵。通過持續輸注給予常規胰島素，輸注速率的變化基于床邊葡萄糖結果。與此同時，也給予患者IV葡萄糖，為了預防低血糖癥和提供流體。IV胰島素療法是優選的，因為這樣更便利、更安全且排除復雜的皮下胰島素注射順序(injection?orders)。

研究已經顯示，糖尿病是在經歷心臟和非心臟手術的患者中、除了心臟手術后的術后感染之外的術后心肌缺血的獨立的預示結構(predictor)。較嚴厲的術后血糖(glycemic)控制已經顯示對在多種手術人群中減少許多這些并發癥的發生率具有顯著的作用。

15項研究的元分析(meta-analysis)報告，高血糖癥使以獨立于之前的糖尿病(DM)診斷的急性心肌梗塞收治的患者中的住院心衰死亡率和發生率均增加，證明糖尿病的診斷不如控制循環中的葡萄糖濃度那么重要。

雖然更嚴厲血糖控制((glycemic?control))的利益已經在許多患者群體中被充分證明，葡萄糖的最佳范圍仍然有待適當定義。一項由Greet?Van?den?Berghe,?MD,?PhD領導的、在Leuven,?Belgium實施的研究發現，當通過胰島素輸注的手段使成人外科ICU患者的葡萄糖水平維持在80和110?mg/dL之間時，ICU死亡率減少42%，而住院死亡率減少百分之34?(N?Engl?J?Med.?2001;?345:1359–1367)。其他的研究顯示具有不同水平的血糖控制的類似結果。更使人清醒的是一項大型多國研究，該項研究稱為使用葡萄糖算法調節的重病護理評價中的血糖量正常－存活(Normoglycemia?in?Intensive?Care?Evaluation–Survival?Using?Glucose?Algorithm?Regulation)?(NICE-SUGAR)試驗(N?Engl?J?Med.?2009;?360:1283–1297)。該研究檢驗此假設，即強烈的葡萄糖控制降低90天時的死亡率。但是，意想不到的是，顯示具有強烈的血糖控制的人具有更加頻繁的嚴重低血糖癥以及更高的死亡率。平衡低血糖癥風險對抗發病率和死亡率的已知利益為所述目標，并且，盡管強烈的血糖控制繼續成為關注的標準，目前的共識指南推薦較不苛刻的血糖目標，即140-180?mg/dl。