[發明專利]用于治療和預防鐵缺乏癥狀及缺鐵性貧血的Fe(III)配合物化合物

有效

• 申請號: 201280015762.8
• 申請日: 2012-03-28
• 公開（公告）號: CN103429575A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: T.巴克;W.布爾;S.布克哈特;M.布爾格特;C.坎利尼;F.迪倫貝格爾;F.芬克;P.O.蓋澤爾;A.卡洛格拉基斯;S.邁爾;E.飛利浦;S.賴姆;D.西貝爾;J.施密特;K.施瓦茨
• 申請（專利權）人: 維福（國際）股份公司
• 主分類號: C07D239/34
• 分類號: C07D239/34;C07D239/80;A61P7/00;A61K31/26
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 石克虎;林森

序論

本發明涉及鐵(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物及包含它們的藥物組合物，其用于作為藥物，特別用于治療和/或預防鐵缺乏癥狀及缺鐵性貧血。

背景

鐵是幾乎所有生物體的必需微量元素并且對于生長和血液形成而言特別重要。鐵平衡（Haushalt）的平衡主要地是在這樣的水平上調節：從老化紅細胞的血紅蛋白回收鐵和十二指腸吸收在食品中的鐵。釋放的鐵經腸，特別通過特殊轉運體系(DMT-1，鐵轉運蛋白，轉鐵蛋白，轉鐵蛋白受體)吸收，在血液循環中輸送并且經此轉運至相應的組織和器官。

元素鐵在人體中尤其對于氧運輸，攝氧，細胞功能例如線粒體電子傳輸而言，和最終對于整個的能量代謝而言非常重要。

人體包含平均4至5克的鐵，其中其存在于酶、血紅蛋白和肌紅蛋白中，以及以儲鐵蛋白和含鐵血黃素的形式存儲-或者儲備鐵。

約一半的這些鐵(約2克)作為在紅細胞的血紅蛋白中結合的血紅素鐵存在。由于這些紅細胞僅具有有限的壽命(75至150天)，必須持續形成新的紅細胞并且消除老的紅細胞(每秒新形成超過2百萬個紅細胞)。這一高的再生能力借助于巨噬細胞實現，通過巨噬細胞可吞噬性地吸收和溶解老化紅細胞且可以由此將其中包含的鐵循環用于鐵平衡。以這種方式提供每日紅細胞生成所需要的約25毫克的鐵量的大部分。

成年人每天的鐵需要量在每天0.5至1.5毫克，小孩和孕婦每天需要2-5毫克的鐵。每天的鐵損失，例如由于皮膚細胞和上皮細胞的脫落，是比較輕微的，例如在婦女的月經出血期間出現增加的鐵損失。通常，失血可以顯著地減少鐵平衡，因為每2毫升的血液損失約1毫克的鐵。在健康的成年人中正常的約1毫克的每日鐵損失通常通過每天的食品攝入來補充。鐵平衡通過再吸收調節，其中存在于食品中的鐵的再吸收速率為6-12%，在鐵缺乏時該再吸收速率為最多25%。再吸收速率由生物體取決于鐵需求和鐵存儲大小來調節。在此情況下，人類生物體利用二價和三價的鐵離子。在足夠的酸性pH值的情況下，鐵(III)化合物通常在胃中溶解且因此能供再吸收利用。鐵的再吸收在上部的小腸中通過粘膜細胞進行。在這種情況下，再吸收的三價的非血紅素鐵首先在腸細胞膜中例如通過高鐵還原酶(Ferrireductase)(膜結合的十二指腸細胞色素b)還原成Fe(II)，以便隨后能夠通過轉運蛋白DMT1(二價金屬轉運體1)輸送入腸細胞。與此不同，血紅素鐵無變化地經細胞膜進入腸上皮細胞。在腸上皮細胞中，鐵被儲存在儲鐵蛋白中作為儲存的鐵或通過轉運蛋白鐵轉運蛋白被釋放到血液中。鐵調素（Hepcidin）在這個過程中起到了中心作用，因為它是鐵吸收的重要調節因子。通過鐵轉運蛋白輸送進血液中的二價鐵通過氧化酶(血漿銅藍蛋白，膜鐵轉運輔助蛋白（Hephaestin）)轉化成三價鐵，然后將其借助于轉鐵蛋白輸送到生物體中的相關位點(參見例如:“Balancing?acts:?molecular?control?of?mammalian?iron?metabolism”.?M.W.Hentze,?Cell??117,?2004,?285-297)。

哺乳動物的生物體不能主動排泄鐵。鐵的代謝作用主要通過鐵調素(Hepcidin)經由細胞釋放來自巨噬細胞、肝細胞及腸上皮細胞的鐵來控制。

在病態情況下，降低的血清鐵水平導致降低的血紅素含量，降低的紅細胞產生和因而導致貧血。

貧血的外部癥狀包含疲勞、蒼白，與降低的專注能力。貧血的臨床癥狀包括低血清鐵含量(血鐵過少)、低血紅素含量、低血細胞比容水平，以及降低的紅細胞數量、降低的網織紅細胞和升高的可溶性轉鐵蛋白受體的值。

鐵缺乏癥狀或缺鐵性貧血通過供應鐵來治療。在此情況下，鐵取代口服服途徑或通過靜脈給鐵來實現。此外，為促進紅細胞形成，也可在治療貧血時使用紅細胞生成素或其它刺激紅細胞生成的物質。

貧血通常可歸因于營養不良或貧鐵飲食或不平衡的貧鐵飲食習慣。此外，貧血是由于降低或差的鐵吸收而發生，例如，由于胃切除或諸如克羅恩氏病的疾病。此外，鐵缺乏癥會因為增加的血液損失而發生，例如由于受傷、強烈的月經出血或捐血。此外，青少年及兒童成長階段及于孕婦的增加的鐵需求是已知的。因為鐵缺乏癥不僅導致減少的紅細胞形成，而且亦因此導致生物體的差的氧供應，這會導致上述癥狀，諸如，疲勞、蒼白、專注力減弱和恰恰在青少年的情況中，導致對于認知發展的長期負作用，所以高度有效且良好耐受的治療是特別有吸引力的。