[發明專利]由2,2-二氟-1-氯乙烷起始制備2,2-二氟乙胺的方法

有效

• 申請號: 201280014853.X
• 申請日: 2012-01-20
• 公開（公告）號: CN103443067A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: N·呂;延斯-迪特馬爾·海因里希
• 申請（專利權）人: 拜耳知識產權有限責任公司
• 主分類號: C07C209/08
• 分類號: C07C209/08;C07C209/62;C07C211/15;C07D207/40
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 吳曉萍;鐘守期

本發明涉及由2,2-二氟-1-氯乙烷起始制備2,2-二氟乙胺的方法。

化合物2,2-二氟乙胺是制備活性物質的重要中間體。已知制備2,2-二氟乙胺的各種方法（例如Schwartz等,Chem.Zentralblatt,第75卷,1904,第944-945頁;Dickey等,Industrial?and?Engineering?Chemistry,1956,第2期,209-213）。已知的方法是不利的，這是因為其具有非常長的反應時間且僅具有低收率，或因為反應混合物是高腐蝕性的，因此已知的方法不適于工業規模使用。

從已知的制備2,2-二氟乙胺的方法出發，現在出現的問題是如何可以簡單和廉價的方法制備2,2-二氟乙胺。本發明人已經發現如果首先制備酰亞胺中間體然后使其分解，可以特別有利地制備2,2-二氟乙胺。

因此本發明的一個主題為一種制備2,2-二氟乙胺的方法，所述方法包括以下步驟：

步驟(i)：式(I)的2,2-二氟-1-氯乙烷

CHF₂-CH₂Cl????????(I)

與式(II)的酰亞胺

在縛酸劑，特別是堿的存在下反應，以得到式(III)化合物

其中，在式(II)和(III)化合物中，R¹和R²各自獨立地為氫或C₁-C₆-烷基或R¹和R²與其所連接的碳原子一起形成任選地被取代的6元芳環；優選地，該6元環任選地被鹵素或C₁-C₁₂-烷基取代；

步驟(ii)：通過式(III)化合物與酸、堿或肼反應而分解出2,2-二氟乙胺。

步驟(i)中使用的式(II)的酰亞胺還可以以鹽的形式存在。所述的鹽在一些情況下是市售可得的（例如酞酰亞胺的鉀鹽）。在鹽用于本發明方法前，式(II)的酰亞胺還可以通過與合適的堿反應而轉化為鹽。合適的堿是本領域技術人員已知的或包括在該情況下提及的作為縛酸劑的堿。

在本發明的方法中，優選使用式(II)化合物，其中R¹和R²各自為氫（即琥珀酰亞胺）或其中R¹和R²與其所連接的碳原子一起形成6元芳環（即酞酰亞胺）。如果將琥珀酰亞胺用作式(II)化合物，則在步驟(i)中獲得式(III-a)化合物，該化合物是新的。如果將酞酰亞胺用作式(II)化合物，則在步驟(i)中獲得式(III-b)化合物：

本發明方法可以通過以下方案而闡明：

盡管由Chemistry?of?Organofluorine?Compounds(1976),第2版，第489-490頁和Houben?Weyl,E?10b/2,第92-98頁已知2,2-二氟-1-鹵代乙烷化合物在堿性條件下反應消去HCl、HBr或HI以得到偏二氟乙烯并且因此不可再用于步驟(i)，并且盡管由J.Org.Chem.,2007,72(22),第8569頁已知2,2-二氟乙胺反應性非常高并且因此非常有可能的是所獲得的式(III)的酰亞胺在本發明步驟(i)的反應條件下進一步反應，但是本發明人驚訝地發現以良好的收率和純度獲得了式(III)的酰亞胺。因此可以無需進行復雜的純化。因此最終還可以以非常良好的收率獲得目標化合物2,2-二氟乙胺，基于步驟(i)中使用的原料計。

同樣令人驚訝的是步驟(i)中使用的2,2-二氟-1-氯乙烷可以很好地轉化為式(III)的酰亞胺關切收率大于90%。確切地說，已知氯代烷烴的反應性不如溴代烷烴或碘代烷烴，因此不能非常有效地與酰亞胺，特別是取代的或未取代的酞酰亞胺反應。

2,2-二氟-1-溴乙烷用于制備N-(2,2-二氟乙基)酞酰亞胺（相當于式(III-b)化合物）的用途是已知的并且由Evans,R.,Milani,V.,Hafner,L.S.和Skolnik,Sol.描述于Journal?of?Organic?Chemistry(1958),23,第1077-1078頁。在所述反應中，2,2-二氟-1-溴乙烷在210℃下于DMF中與酞酰亞胺鉀反應，獲得N-(2,2-二氟乙基)酞酰亞胺，收率為47%。