[發明專利]神經保護肽

有效

• 申請號: 201280014793.1
• 申請日: 2012-03-22
• 公開（公告）號: CN103648517A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: E·皮納;N·齊薩佩爾
• 申請（專利權）人: 紐瑞姆制藥（1991）有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P25/28
• 代理公司: 余姚德盛專利代理事務所(普通合伙) 33239
• 代理人: 戚秋鵬

本發明的技術領域和背景技術

在一些實施方案中，本發明涉及神經保護肽試劑及其用途。

神經退行性紊亂（例如阿爾茨海默氏疾病(AD)、帕金森氏疾病(PD)、肌萎縮側索硬化(ALS)和Huntington疾病(HD)）是成人發作的、慢性的、進行性且不可逆轉的嚴重喪失能力的疾病，其中存在神經元的結構和功能的進行性喪失，包含神經元的死亡。

阿爾茨海默氏疾病（AD）是最普遍的神經退行性紊亂，其可表征為認知功能的進行性喪失。AD的組織病理學定義為蛋白質的異常，即，蛋白斑和神經元纖維的纏結，這是分別由淀粉樣肽-β(Aβ)和過度磷酸化Tau蛋白的沉積所導致的。這些病理學伴隨有神經元和白質的喪失、嗜剛果紅血管病、炎癥和氧化性損傷[1]。炎癥在AD中的作用可通過老年斑周圍的小神經膠質細胞形態學的改變以及神經膠質過多癥來證明[2]。Aβ肽是由β-淀粉樣肽前體蛋白質（APP）通過初始β-分泌酶切割、然后通過γ-分泌酶（在其催化核心與早老素1形成蛋白質絡合物）的膜內消化而生產的。所得的肽被分泌并沉積在AD定義的淀粉樣蛋白斑中[1]。

帕金森氏疾病(PD)是在大腦的黑質密部中多巴胺能神經元的選擇性退化所導致的慢性進行性的神經退行性疾病。癥狀包含運動神經相關的情況，包含運動的震顫、肌張力增高、遲緩、以及姿勢不穩定。自主功能障礙以及感覺和睡眠困難為非運動神經的癥狀。認知和神經行為的問題（包含癡呆）在疾病的晚期是普通的。PD通常在大約60歲顯現，但是存在年輕人發作的情況。PD的主要病理學特征為黑質（更具體而言為密部的腹側部）中的細胞死亡，從而到患者死亡時影響了至多70%的細胞[3]。

CD44編碼了I類跨膜蛋白質家族，其由廣泛的選擇性剪切和翻譯后修飾得到。變化位于蛋白質的最接近細胞外膜的部分，并且由變體外顯子V2（在小鼠中為V1）至V10編碼[4]。CD44為透明質酸（HA）的主要細胞表面受體，但是其還顯示出與諸如膠原蛋白、纖維連接蛋白、纖維蛋白原、層粘連蛋白和骨橋蛋白之類的蛋白質結合[5]。對于使淋巴細胞循環至炎癥位點處的募集而言，CD44是必須的[6,7]。CD44S是最普遍的形式，并且大多數類型的細胞所表達，其中所述的CD44S不包含任何變體外顯子[8]。CD44變體蛋白質大多與癌癥和自體免疫疾病（例如類風濕性關節炎[10]和多發性硬化[11]）相關報道[9]，其中包含10個變體外顯子中的一個或多個。CD44剪接變體所提示的一種獨特的功能為參與信號傳導。例如，顯示CD44V6對于通過酪氨酸激酶（例如c-Met[12]和VEGFR-2[13]）的信號發射而言是必須的。

在大腦中，CD44主要在白質的星形膠質細胞中發現[14-18]。與此不同的是，包含外顯子V4、V5和V10的CD44變體局限于神經元[17]。此外，在短暫性前腦缺血后的海馬體中，在活化的小神經膠質細胞中發現了CD44的表達[19]。當Akiyama?et?al報道了CD44陽性星形膠質細胞的特定子集（其數量在AD的大腦中急劇升高）時，CD44首次與AD相關提及[14]。由于發現CD44對于視網膜神經節細胞的軸突是必須的，報道了CD44在CNS再生中的潛在作用[20]。由于與大腦中動脈阻塞后的野生型小鼠的梗塞面積相比，CD44缺陷型小鼠的梗塞面積減小，CD44在缺血性腦損傷中起到作用[21]。Lammich?et?al[22]報道，CD44通過早老素依賴的分泌物完成雙重膜內分裂，其中所述的分泌物釋放出細胞外結構域和用于推定的核信號發射的CD44細胞內結構域[22]。

WO2009007934教導與非AD個體相比，在AD患者的海馬體中，剪接變體CD44V3、CD44V6和CD44V10的表達顯著升高。

發明概述

根據本發明的一些實施方案的一個方面，提供了用于治療有需要的受試對象的神經退行性紊亂的方法，包括：向受試對象給藥治療有效量的分離的肽，該肽包含CD44V10氨基酸序列的至少3個氨基酸和不超過CD44V10氨基酸序列的100個氨基酸，并且包含神經保護活性，由此治療神經退行性紊亂。

根據本發明的一些實施方案的一個方面，提供了用于治療有需要的受試對象的神經退行性紊亂的方法，包括：向受試對象給藥治療有效量的分離的肽，該肽包含CD44V6氨基酸序列的至少3個氨基酸和不超過CD44V6氨基酸序列的100個氨基酸，并且包含神經保護活性，由此治療神經退行性紊亂。