[發明專利]誘發自噬的化合物及其用途

無效

• 申請號: 201280014006.3
• 申請日: 2012-03-22
• 公開（公告）號: CN103458898A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 李敏;路嘉宏;S·S·K·都萊拉詹;劉亮鋒;宋聚先
• 申請（專利權）人: 香港浸會大學
• 主分類號: A61K31/435
• 分類號: A61K31/435;C07D471/20;C07D491/22
• 代理公司: 北京和信華成知識產權代理事務所(普通合伙) 11390
• 代理人: 胡劍輝

1.一種用于誘導自噬以治療能夠受益于自噬誘導的疾病的組合物，其包含治療有效量的結構式(I-V)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₁₁、R₁₂和R₁₃各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基;

R₇和R₈各自獨立地選自甲氧基和羥基;

R₉和R₁₀各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1-6烷基并且其中所述化合物足夠小以通過哺乳動物大腦的血腦屏障。

2.根據權利要求1所述的組合物,其中所述化合物是從鉤藤種分離的四環羥吲哚生物堿或通過化學合成。

3.根據權利要求1所述的組合物,其中所述疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化、亨廷頓病、脊髓小腦性共濟失調、眼咽肌營養不良、朊病毒病、家族致命性失眠癥、α-1抗胰蛋白酶缺乏癥、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、額顳葉癡呆癥、進行性核上性麻痹、x-連鎖的脊髓延髓肌萎縮、神經元核內透明包涵體病和癌癥,以及它們的其他相關癥狀和/或病癥。

4.權利要求1所述的組合物,其中所述組合物降解神經元中或神經元間的異常蛋白聚集物，并且所述異常蛋白聚集物包括α-突觸核蛋白、亨廷頓蛋白、tau、SOD1、PMP22或它們的變體和突變形式的聚集物。

5.權利要求2所述的組合物,其中所述四環羥吲哚生物堿包括異鉤藤堿(結構式I)、柯諾辛堿式II)和柯諾辛堿B(結構式III)。

6.根據權利要求4所述的組合物，其中所述α-突觸核蛋白包括野生型和突變型α-突觸核蛋白單體、野生型和突變型α-突觸核蛋白寡聚體以及野生型和突變型α-突觸核蛋白/synphilin-1聚集體。

7.根據權利要求1所述的組合物,其中所述組合物聯合一種或多種治療能夠受益于自噬誘導的疾病或增強結構式(I-V)的化合物的自噬誘導活性的其他治療劑施用。

8.權利要求1所述的組合物,其中所述組合物還包含以下的一種或多種：藥學上可接受的載體、溶劑、賦形劑、佐劑、前藥和治療能夠受益于自噬誘導的疾病或增強所述化合物的自噬誘導活性的其他治療劑。

9.權利要求1所述的組合物，其中所述組合物經由口服給藥、靜脈內注射、靜脈內輸注、腹膜內注射、肌內注射和/或皮下注射施用至需要其的受試者。

10.根據權利要求1所述的組合物,其中所述組合物為包括溶液劑、固體、片劑、膠囊劑、散劑、糊劑和氣溶膠的形式。

11.一種誘導自噬以治療能夠受益于自噬誘導的疾病的方法，其包括將藥物組合物施用于需要其的受試者，所述藥物組合物包含治療有效量的結構式(I-V)的化合物或其藥學上可接受的鹽:

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₁₁、R₁₂和R₁₃各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基;

R₇和R₈各自獨立地選自甲氧基和羥基;

R₉和R₁₀各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1-6烷基并且其中所述化合物足夠小以通過哺乳動物大腦的血腦屏障。

12.根據權利要求11所述的方法,其中所述組合物還包含以下的一種或多種：藥學上可接受的載體、溶劑、賦形劑、佐劑、前藥和治療能夠受益于自噬誘導的疾病或增強所述化合物的自噬誘導活性的其他治療劑。

13.根據權利要求11所述的方法,其中所述方法還包括將一種或多種治療能夠受益于自噬誘導的疾病或增強結構式(I-V)的化合物的自噬誘導活性的其他治療劑施用于需要其的受試者。