[發明專利]用于治療或預防與高組胺水平相關的涉及疼痛增加的疾病的含二胺氧化酶的局部組合物

在審

• 申請號: 201280013856.1
• 申請日: 2012-03-15
• 公開（公告）號: CN103476422A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: C·德魯里烏;J·J·德魯里烏
• 申請（專利權）人: 醫療保健博士西班牙運營有限公司
• 主分類號: A61K38/44
• 分類號: A61K38/44;A61K9/107;A61K9/48;A61K9/70;C12N9/00;A61P21/02;A61P25/06
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

技術領域

本發明涉及包含二胺氧化酶（DAO）的局部藥物組合物、化妝品組合物或護膚品組合物，所述組合物用于治療或預防與血液中高水平組胺相關的涉及疼痛增加的疾病和病理狀況，尤其是用于治療或預防偏頭痛（migraine）、纖維肌痛（fibromyalgia）、脊椎炎（spondylitis）和肌肉攣縮（muscle?contractures）。?

背景技術

組胺[2-(4-咪唑基)-乙基胺]在許多生物學過程中是重要的介質，所述生物學過程包括發炎、胃酸分泌、神經調節和免疫功能調節。由于組胺強大的藥理學活性，即使在非常低的濃度下，仍必需小心調節組胺的合成、轉運、儲存、釋放和降解，從而避免不希望的反應。高濃度的游離循環組胺引發不良效果，例如頭痛、鼻塞或鼻溢、呼吸道阻塞、心動過速、胃腸道疾病、眼瞼腫脹、皮膚紅斑、低血壓、支氣管痙攣（bronchospasms）等。?

組胺由人體產生并以非活化形式儲存于肥大細胞和嗜堿性白細胞的異染顆粒——可供立即釋放的場所——中。組胺的最高濃度在肺中測得。在組胺釋放后，其成為許多生理學過程和病理學過程中的特別有效的介質，通常還通過與細胞因子相互作用進行。?

組胺還可以從外部進入人體，因為其通過食品加工期間的微生物作用產生，從而在許多發酵食品和飲料，例如，乳酪、酒、罐頭魚和泡菜中大量存在。?

除了富含組胺的食品，認為許多食品（例如柑橘屬食品）也能夠從組織肥大細胞中直接釋放組胺，盡管這些食品自身可能僅含有少量的組胺。?

組胺通過氨基酸L-組氨酸在酶組氨酸脫羧酶（HDC）催化的反應中脫羧形成。在哺乳動物中組胺失活的主要途徑是通過組胺-N-甲基轉移酶（NMT）催化咪唑環甲基化以產生N-甲基組胺；和通過二胺氧化酶?（DAO）催化使伯氨基氧化脫氨以產生咪唑乙醛。?

兩種降解途徑對于身體均是必要的：DAO消除例如通過飲食在腸道中吸收的組胺，而NMT控制神經系統中組胺能信號的傳輸。?

DAO的主要功能為防止通過飲食攝取的組胺從腸到達血流中。?

除了組胺，DAO可以降解其他生物胺，例如，腐胺、亞精胺和尸胺（cadaverine）。DAO的分子量為約182kDa并且其碳水化合物的比例為11%。DAO屬于含有銅并且催化伯胺的氧化脫氨以產生醛、氨和過氧化氫的氨基氧化酶類。DAO使用分子氧以使組胺氧化脫氨形成咪唑乙醛、氨和過氧化氫。?

DAO主要存在于小腸、肝、腎和血液白細胞中。懷孕婦女的血液DAO水平比未懷孕婦女的高約500至1000倍，這是因為在懷孕婦女體內，胎盤內也會形成DAO。組胺在人體中持續生成并通過腸途徑排出，當組胺通過腸粘膜時，其被存在于腸粘膜中的DAO降解。?

DAO是一種敏感酶，不同的藥劑以及不同的物質均可對其產生抑制作用，所述不同的物質例如其他生物胺、醇及其降解產物、醛。?

1973年的專利FR2215944和1970年的專利FR2101095公開了含有從人胎盤獲得的DAO的藥物組合物，該藥物組合物用于治療過敏性疾病。?

1983年的專利EP132674公開了在分子氧存在下，通過使用氨基氧化酶酶、尤其是從黑曲霉（Aspergillus?niger）生物中獲得的DAO，從具有高濃度游離胺的可食用物質中酶法分離游離胺的方法，所述可食用物質如巧克力、乳酪（尤其是凝乳酪）、意大利臘腸、酒和酵母提取物。現認為，某些食品中這些游離胺的存在是引起偏頭痛的原因。?

1985年的專利US4725540公開了由產生DAO的微生物制備DAO的方法，從而使產生的DAO能將組胺降解至pH為中性至約4，所述微生物例如克魯斯假絲酵母（Candida?crusei）或在營養培養基中產生乳酸的細菌。?

2001年的專利申請WO02/43745公開了植物來源的DAO用于治療?組胺介導的疾病的全身性用途，尤其是用于治療一般過敏和特定過敏反應的全身性用途。該申請還公開了包含DAO作為有效成分的藥物組合物，以及相應的劑量和給藥方案。在該文件中公開的組合物是可注射的，并且該文件沒有考慮局部組合物或者其用于治療偏頭痛或其它疼痛病癥（例如纖維肌痛、脊椎炎和肌肉攣縮）的用途。?