[發明專利]用于治療無癥狀性腦缺血和其它器官的缺血的FXII抑制劑

在審

• 申請號: 201280012251.0
• 申請日: 2012-03-09
• 公開（公告）號: CN103582492A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: M·納赫倫多夫;R·魏斯勒德爾;G·迪肯內特;G·施托爾;M·諾爾特
• 申請（專利權）人: 德國杰特貝林生物制品有限公司;綜合醫院有限公司
• 主分類號: A61K38/55
• 分類號: A61K38/55;A61K38/57;A61K39/395;A61K49/00;C07K16/36;A61P9/10;G01N33/50
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉曉東

領域

本申請涉及無癥狀性腦缺血和其它器官的缺血，在接受醫療操作的患者中施用因子XII抑制劑的方法，和可用于研究無癥狀性腦缺血和其它器官中的缺血以及用于評估潛在療法的動物模型。

背景

無癥狀性腦缺血(SBI)是腦力小的缺血性損傷的病況，其為醫療操作、特別地血管操作和外科手術的副作用。缺血還可在其它器官中發生。在醫療操作期間偶然地釋放入動脈循環的任何外來或內源性材料均可導致SBI或其它器官的缺血，例如彌散性栓塞性缺血。SBI是一種異質性綜合征，其中栓塞物的確切來源可能變化。例如，引起SBI或其它器官的缺血的栓塞物或微栓塞物可由不同的物質（包括氣泡、油、脂肪、膽固醇、凝固的血液和/或碎片）組成。通常地，缺血性損傷是彌散性的。在SBI中，腦的區域散布微栓塞物，單個病灶難以利用常規磁共振成像(MRI)來檢測。例如，在造影劑注射過程中和血管探測過程中發現有微栓塞物信號(Bendszus?M和Stoll?G,5Lancet?Neurol.364-372,2006)。SBI內組織損傷的確切機制尚不清楚(Bendszus?M和Stoll?G,5Lancet?Neurol.364-372,2006)。

由于損傷的彌散性質，SBI患者通常不存在如在中風中存在的局灶性明確確定的神經功能缺損。然而，行為改變、神經心理缺損和加重的血管性癡呆經常在許多大手術(例如冠狀動脈旁路術、膜置換術、頸動脈內膜切除術或支架安裝)后的患者中和許多重癥監護室中的具有血管介入、冠狀血管造影術、動脈導管線或主動脈內反搏術(intra-aortic?counterpulsation)裝置的患者中看到。這些癥狀在醫療操作后極其普遍，但極少看作與所述操作直接相關。隨著日益靈敏的成像模式例如彌散加權磁共振成像(diffusion-weighted?MRI，DWI)的出現，對無明顯的臨床癥狀例如癱瘓或敏感性缺乏但確實存在腦損傷的了解日益增加。

已進行手術和操作(尤其是牽涉心血管結構的那些手術和操作)的患者中高達45%產生SBI。在美國每年進行200多萬次的冠狀血管造影術具有11-15%的SBI風險(Bendszus?M和Stoll?G,5Lancet?Neurol.364-372,2006)。高達26%的經歷診斷性血管造影的患者，高達54%的經歷頸動脈支架術的患者以及高達45%的心臟手術后的患者可患上SBI(Bendszus?M和Stoll?G,5Lancet?Neurol.364-372,2006)。

除了認知功能衰退的風險增加、中風風險增加和日益惡化的癡呆外，SBI的臨床表現還包括行為和神經心理學改變(Vermeer?SE等人34Stroke1126-1129,2003；Kobayashi?S等人28Stroke1932-1939,1997)。已顯示SBI的存在使60-90歲的患者患癡呆的風險超過2倍，并且在神經心理學測試中導致更急劇的整體認知功能下降和惡化的行為(Vermeer?SE等人34Stroke1126-1129,2003；Lopez?OL等人60Arch.Neurol.1394-1399,2003)。

SBI與臨床中風不同。臨床中風會導致明確確定的神經功能缺損，并且通常涉及為腦供應含氧血的動脈中易損斑塊的自發性破裂或歸因于由心房顫動引起的心臟的血栓栓塞癥。與中風相反，處于SBI風險中的患者可能不具有潛在的動脈粥樣硬化疾病或者中風或血栓形成的風險因子。經歷血管手術的患者可包括例如具有先天性心臟缺損的患者。因在醫療操作中引入的微栓塞物的副作用，此類在其它方面健康的患者仍然處于發生SBI的風險中(Harrison’s?Principles?of?Internal?Medicine?第16版(Kasper?DL,Fauci,AS,Longo,DL,Braunwald?E,Hauser?SL,Jameson?JL?eds.,2005))。因此，可從SBI的預防性療法或治療受益的患者群包括經歷包括與血管系統的結構接觸的醫療操作的患者。