[發(fā)明專利]用于制備快速崩解的片劑的藥物配制物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280012068.0
• 申請日: 2012-03-06
• 公開（公告）號: CN103415284A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: K·科爾特;S·格伯特;S·克魯斯;M·舍恩赫爾
• 申請（專利權(quán)）人: 巴斯夫歐洲公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/26;A61K9/00;A61K31/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 賈士聰;黃革生

本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)快速崩解的片劑的顆粒形式的藥物配制物，其包含非成膜糖或糖醇、成膜糖或糖醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和水不溶性聚合物。

在口中快速崩解和/或快速溶解的片劑對藥物的口服施用而言變得日益重要。這類片劑必須在短時間內(nèi)、最好在30秒內(nèi)在口腔中崩解，具有令人愉悅的味道，并且不應(yīng)該在后期留下沙礫感。此外，它們應(yīng)易于制備(直接壓片比濕法制粒具有明顯優(yōu)勢)，且具有高機械強度以便它們經(jīng)受得住包裝操作、運輸以及以未受損害的形式從包裝中擠出。

迄今為止所描述的產(chǎn)品和方法不是完全不符合這些要求，就是僅以不足夠的程度符合這些要求。

快速崩解的片劑常常由糖和糖醇、泡騰系統(tǒng)、微晶纖維素和其它水不溶性填充劑例如磷酸氫鈣、纖維素衍生物、玉米淀粉或多肽組成。此外，還使用水溶性聚合物、常規(guī)崩解劑(交聯(lián)PVP、交聯(lián)羧甲基纖維素的鈉和鈣鹽、羧甲基淀粉的鈉鹽、低度取代的羥丙基纖維素L-HPC)和基本無機的水不溶性組份(二氧化硅、硅酸鹽、無機色素)。此外，片劑還可包含表面活性劑。

WO2003/051338描述了包含甘露醇和山梨醇的可直接壓片且可容易壓制的輔助配制物。首先，通過將甘露醇和山梨醇溶于水中并隨后噴霧干燥(常規(guī)噴霧干燥和SBD方法)來制備輔助預(yù)混合物。可另外將甘露醇加入到該共加工的混合物中。另外包含崩解劑、釋放劑(release?agent)、色素和活性成分的片劑據(jù)報道在口腔中在60秒內(nèi)崩解。

US2002/0071864A1描述了在口腔中在60秒內(nèi)崩解且主要由噴霧干燥的甘露醇、粗粒交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和有限選擇的活性成分的物理混合物配制的片劑。這些片劑具有約40N的斷裂強度(breaking?strength)并在口中產(chǎn)生令人不愉悅的沙礫感。

根據(jù)US6,696,085B2，C型甲基丙烯酸共聚物被用作崩解劑。C型甲基丙烯酸共聚物是腸溶聚合物，其在酸性pH范圍內(nèi)不溶，但是在7的pH范圍內(nèi)可溶，所述7的pH范圍在口腔中存在。除了低斷裂強度(<20N)以外，所述片劑具有高脆碎度(>7%)，包括在15%重量區(qū)域中的高分?jǐn)?shù)的粗粒崩解劑。因此，它們具有低的機械強度，并且由于高分?jǐn)?shù)的粗粒崩解劑而在口中產(chǎn)生令人不愉悅的沙礫感。

EP0839526A2描述了由活性成分、赤蘚醇、晶體纖維素和崩解劑組成的藥物施用形式。此外，還加入甘露醇并且所用的崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，從而形成物理混合物。據(jù)說所述片劑在口腔中在60秒內(nèi)崩解。

申請JP2004-265216描述了在口中在60秒內(nèi)崩解且由活性成分、水溶性聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、糖/糖醇(甘露醇)和崩解劑組成的片劑。

WO2007071581描述了由與水不溶性聚合物的水性分散物一起附聚的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和糖或糖醇組成的制劑。這些制劑的缺點在于由此生產(chǎn)的片劑在升高的溫度和升高的濕度下貯存時經(jīng)歷崩解時間的明顯延長。此外，制劑在壓片過程中需要較大量的潤滑劑并且具有粘著沖頭的趨向。

本發(fā)明的一個目的是找到在口中快速崩解的片劑，其后期在口中留下令人愉悅的感覺、機械上非常穩(wěn)定、在升高的濕度和溫度下貯存時不經(jīng)歷崩解時間延長并且在壓片過程中不顯示粘著趨向。

相應(yīng)地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種藥物制劑，其由顆粒組成，所述顆粒包含

a)60-96%重量的非成膜糖或糖醇，

b)1-10%重量的成膜糖或糖醇，

c)3-25%重量的崩解劑，

d)0-10%重量的水不溶性成膜聚合物，

e)0-15重量%的其它藥物常規(guī)輔劑(auxiliary)，

其中組分a)－e)的總和為100%重量。

此外，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種制備這類顆粒形式的制劑的方法。

所述顆粒特別適合用于生產(chǎn)在口中快速崩解的片劑。

此外，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了包含這類制劑的在口中快速崩解的片劑。所述片劑在口中或在水性環(huán)境中在40秒內(nèi)、優(yōu)選在30秒內(nèi)、特別優(yōu)選在20秒內(nèi)崩解。

在本發(fā)明的上下文中，如果水溶液經(jīng)在45℃下干燥產(chǎn)生膜樣的光滑覆蓋物，則成膜用于指糖或糖醇。非成膜糖或糖醇在干燥后顯示粉狀或結(jié)晶結(jié)構(gòu)。

所述藥物制劑包含60-96%重量的至少一種非成膜糖或糖醇、特別優(yōu)選80-90%重量的非成膜糖、糖醇或其混合物作為組分a)。適合的非成膜糖或糖醇是甘露醇、赤蘚醇或木糖醇。所述糖或糖醇組分優(yōu)選是平均粒度為5－100μm、優(yōu)選10－80μm的細粉。如果需要，可通過研磨調(diào)整粒度。優(yōu)選使用甘露醇、木糖醇、赤蘚醇或其混合物。非常特別優(yōu)選的是甘露醇。