[發明專利]拮抗性DR3配體

在審

• 申請號: 201280011136.1
• 申請日: 2012-03-01
• 公開（公告）號: CN103517918A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: M.D.安德森;P.L.諾爾德拜;K.克賈爾加爾德;S.N.格雷爾;A.格魯勒;J.布查爾特;H.S.安德森;S.帕德賈爾;J.卡斯特魯普;K.哈亞坎斯森;L.霍努姆;B.弗里伊德里奇森;D.鮑恩斯加爾德
• 申請（專利權）人: 諾沃—諾迪斯克有限公司
• 主分類號: C07K14/705
• 分類號: C07K14/705;C07K16/28;A61K39/395;A61P37/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;萬雪松

1.?一種單價拮抗性DR3抗體，其中所述單價抗體阻斷DR3與TL1A結合，且其中呈其二價形式的所述單價抗體是阻斷DR3與TL1A結合的激動性抗體。

2.?權利要求1的單價抗體，其中所述單價抗體不是具有WO2011106707所示11H08抗體的CDR序列(SEQ?ID?NO?14+15)的抗體。

3.?前述權利要求中任一項的單價抗體，其中所述單價抗體與親脂部分綴合。

4.?權利要求3的單價抗體，其中所述親脂部分包含-(CH₂)_n-CO-脂肪酰基，其中n為16-18。

5.?權利要求3的單價抗體，其中所述親脂部分包含-(CH₂)_n-CO-脂肪?；?，其中n為15。

6.?權利要求3-5中任一項的單價抗體，其中所述抗體與選自以下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的親脂部分綴合：

(I)

(II)

(III)

(IV)

(V)

(VI)。

7.?權利要求3-6中任一項的單價抗體，其中所述親脂部分通過親水間隔基與抗體重鏈中的天然存在的C239?(Kabat編號)半胱氨酸殘基連接。

8.?前述權利要求中任一項的單價抗體，其中所述抗體與DR3上的表位結合，其中所述表位包含SEQ?ID?NO?1的I43和/或L45。

9.?前述權利要求中任一項的單價抗體，其中所述抗體與DR3上的表位結合，其中所述表位包含SEQ?ID?NO?1所示氨基酸G37-L45的至少一個和氨基酸L57-A59的至少一個。

10.?權利要求9的單價抗體，其中所述表位包含SEQ?ID?NO?1所示的氨基酸G37-L45和氨基酸L57-A59。

11.?前述權利要求中任一項的單價抗體，其中所述配體是Fab片段。

12.?前述權利要求中任一項的單價抗體，其中所述單價抗體以低于1?nM的解離常數結合DR3。

13.?前述權利要求中任一項的單價抗體，其中所述抗體與人DR3的CRD1結構域結合。

14.?一種單價抗體，其包含SEQ?ID?NO?10所示的3個CDR序列和SEQ?ID?NO?11所示的3個CDR序列。

15.?一種單價抗體，其中所述抗體包含人構架、SEQ?ID?NO?16所示CDR3序列和SEQ?ID?NO?17所示CDR3序列以及重鏈的“S49A”回復突變。

16.?權利要求15的單價抗體，其中所述抗體包含SEQ?ID?NO?16所示的3個CDR序列和SEQ?ID?NO?17所示的3個CDR序列。

17.?前述權利要求中任一項的單價抗體，其中所述抗體與“0228”單價抗體競爭結合人DR3，其中0228重鏈的氨基酸序列如SEQ?ID?NO?16所示，0228輕鏈的氨基酸序列如SEQ?ID?NO?17所示。

18.?前述權利要求中任一項的單價抗體，其中所述抗體降低RA患者滑液細胞中的IFN-γ釋放，其中所述滑液細胞用TL1A共刺激。

19.?前述權利要求中任一項的單價抗體，其中所述抗體降低CD患者腸活檢樣品固有層單核細胞(LPMC)的一種或多種細胞因子的釋放，其中所述細胞因子選自：TNF-α、IL-6、GM-CSF和IFN-γ，且其中所述LPMC用TL1A、IL-12和IL-18共刺激。

20.?前述權利要求中任一項的單價抗體，其中所述抗體降低CD4+?T細胞中一種或多種細胞因子的釋放，其中所述細胞因子選自：TNF-α、IL-6、GM-CSF和IFN-γ，且其中所述T細胞用TL1A共刺激。

21.?前述權利要求中任一項的單價抗體，其中所述抗體是IgG4型抗體。

22.?一種藥物組合物，其包含權利要求1-21中任一項的抗體。