[發明專利]用于愈合或治療傷口的分子靶標

有效

• 申請號: 201280010963.9
• 申請日: 2012-02-17
• 公開（公告）號: CN103443276A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 姜文國;基斯·哈丁
• 申請（專利權）人: 加的夫大學學院咨詢有限公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61P17/02;A61K31/29
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

技術領域

本發明涉及至少一種用于愈合或治療傷口，尤其是人類傷口的分子靶標。更具體而言，所述分子靶標可應用于治療慢性傷口。此外，本發明涉及用于治療所述傷口的新的治療劑，以及涉及所述分子靶標的治療所述傷口的新的基因治療方法。此外，本發明涉及使用所述治療劑或所述基因療法治療傷口的方法。

發明背景

慢性傷口和愈合不良傷口構成了英國醫療體系的主要負擔。此外，在歐盟的一些成員國，與傷口愈合有關的健康開支已經接近衛生保健資金消耗的第三位。

本文中的慢性傷口定義為表現為延遲愈合或愈合缺陷的傷口，其不能經歷愈合過程(如下所述)的可預期階段。通常，慢性傷口被歸為三大類：靜脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍和壓力性潰瘍。長期的靜脈功能不全占慢性傷口的70%至90%，且通常影響老年人。靜脈功能不全導致靜脈高壓，其中血流停止，導致隨后的缺血。靜脈功能不全的發生可由于靜脈排血阻礙或靜脈膜受損而導致的反流。缺血一段時間后，組織再灌注可導致再灌注損傷，引起組織損傷而導致傷口形成。

慢性足潰瘍為糖尿病的主要并發癥，占所有糖尿病入院中高達25%，并每年耗費英國國民醫療保健2.5億英鎊。慢性足潰瘍引起高發病率，損害生活質量，且為下肢截肢的主要原因。盡管小心注意足部健康，但高達25%的糖尿病患者在生活中發展為足潰瘍。糖尿病患者中下肢潰瘍的原因與非糖尿病患者中的原因相同，即神經病變、缺血和創傷。然而，這一“致病三元組”使傷口易于感染，其還與傷口的不愈合性質有關。

壓力性傷口是健康費用的另一主要原因。它們通常由于不能提供日常護理或醫療看護引起。在英國，每年有412000人受累于這類傷口，花費14-21億英鎊。

此外，慢性傷口的分類還可以基于它們是由外科手術、燒傷、皮炎、血管炎或輻射引起進行的。

目前的傷口治療策略涉及去除區域的壓力、清創、傷口敷料和控制感染，在更為嚴重的疾病中可能需要外科切除手術和血管重建，其最終可能需要截肢。這些策略通常致力于解決與慢性傷口相關的問題，例如細菌載荷、缺血和蛋白酶失衡，所有這些都可能進一步影響傷口愈合過程。

傷口愈合受復雜的生物過程控制，這些過程涉及多種細胞類型；細胞和組織間復雜的相互作用；免疫系統的激活和血管生成過程的激活。此外，所有這些過程涉及大量的分子。

典型的愈合過程可以分為5個不同的但緊密相關的階段：凝血階段、急性炎癥階段、基質沉積階段、毛細血管形成階段和上皮再生階段。多種因素參與其中并控制每一階段。所述愈合過程的任何方面的缺陷都可能導致傷口愈合缺陷。因此，由于內部或外部因素，“正常”愈合過程可能是有缺陷的，表現為“異常的不愈合”或‘慢性’傷口。這些慢性或“不愈合”傷口為患者的生活質量提出了很大的挑戰，也為醫療保健系統造成越來越大的開支。

慢性傷口經常起因于不能經歷傷口愈合的正常階段，從而引起傷口的初始損傷隨后不能得到修復。在慢性傷口的分子環境中發生了變化，例如高水平的炎癥細胞因子或蛋白酶，以及低水平的生長因子，這些變化延誤或終止愈合過程并增加了敗血性感染的可能性。通過增強或操控與傷口愈合有關的因素，可能修正所述過程，從而減小慢性傷口發生的可能性或加速其隨后的修復。

PTPRK

蛋白酪氨酸磷酸酶K型受體(PTPRK)也稱作DKFZp686C2268、DKFZp779N1045和R-PTP-κ。其為蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族的成員。已知PTP為信號轉導分子，其調控多種細胞進程，包括細胞生長、分化、有絲分裂周期和致瘤性轉化。PTPRK具有胞外區、單跨膜區和兩個串聯的催化結構域，因此代表了受體型PTP。所述胞外區包含meprin-A5抗原-PTP?mu(MAM)結構域、Ig樣結構域和四個III型纖連蛋白樣重復。此外，PTPRK已被證實能介導嗜同種的細胞間相互作用，可能是通過與粘附連接處的β-連環蛋白和γ-連環蛋白發生相互作用。已發現PTPRK基因的表達能被TGF-β1刺激，其可能對抑制角質細胞增殖具有重要作用。在癌癥中，已發現在侵襲性腫瘤中PTPRK受到抑制，正如我們最近的乳腺癌研究所示(Sun?et?al,SABCS,Cancer?Res2010)。

盡管已經在一定程度上了解了PTP家族的生物化學功能，但是很少開發PTPRK酶的治療性應用，尤其是與傷口愈合相關的應用。

因此，我們驚奇地發現PTPRK在傷口愈合中起作用。事實上，我們發現這一蛋白的表達阻礙傷口愈合過程。此外，抑制PTPRK能促進傷口愈合。