[發(fā)明專利]一種氟替卡松類衍生物的關(guān)鍵中間體17-β羧酸衍生物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210594415.7
• 申請(qǐng)日: 2012-12-31
• 公開（公告）號(hào): CN103073609A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘇為科;周嘉第;施湘君;張汝金;張崢斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué);浙江仙居君業(yè)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07J3/00
• 分類號(hào): C07J3/00;C07J71/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

1.一種式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17-β羧酸衍生物的合成方法，其特征在于以式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物為原料，在強(qiáng)堿和次鹵酸鹽氧化劑的作用下，對(duì)應(yīng)制備得到式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17-β羧酸衍生物;

式（I）或式（III）中，R₁為H或鹵素；R₂、R₃各自獨(dú)立為H、OH或鹵素；R₄為H、OH或C1~C4的直鏈烷基；

式（II）或式（IV）中，R₅為H或鹵素，R₆為H、OH或C1~C4的直鏈烷基；

所述鹵素為F、Cl、Br或I。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟：將式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物、次鹵酸鹽、強(qiáng)堿在反應(yīng)溶劑中，在-20℃~50℃溫度下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)1~10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)后處理，對(duì)應(yīng)制得式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17-β羧酸衍生物；

所述式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物、強(qiáng)堿、次鹵酸鹽的物質(zhì)的量之比為1.0:10.0~26.0:3.0~9.0；

所述次鹵酸鹽為次氯酸鹽、次溴酸鹽或次碘酸鹽。

3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式（I）或式（III）中，R₁為H或F；R₂為F；R₃為OH；R₄為甲基。

4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式（II）或式（IV）中，R₅為H或F；R₆為甲基。

5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述次鹵酸鹽為次溴酸鈉、次氯酸鈉或次碘酸鈉。

6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述強(qiáng)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。

7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)溶劑為水和有機(jī)溶劑的混合，所述有機(jī)溶劑為下列一種或兩種以上的混合：甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺。

8.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)液后處理方法為：反應(yīng)液中加入過(guò)量的還原劑的水溶液，在-20℃~50℃下充分?jǐn)嚢瑁缓蠹铀嵴{(diào)pH值到6~7，減壓蒸餾回收有機(jī)溶劑，剩余液調(diào)pH值到2~3，加少量水析出固體，過(guò)濾，濾餅烘干，對(duì)應(yīng)制得式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17-β羧酸衍生物；所述還原劑為亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉。

9.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟：次鹵酸鹽和強(qiáng)堿在溶劑水中，在-20℃~50℃溫度下，加入式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物和有機(jī)溶劑，-20℃~50℃溫度下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)1~10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加入過(guò)量的還原劑亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉的水溶液，在-20℃~50℃下攪拌15~60分鐘，然后加酸調(diào)pH值到6~7，減壓蒸餾回收有機(jī)溶劑，剩余液調(diào)pH值到2~3，加少量水析出固體，過(guò)濾，濾餅烘干，對(duì)應(yīng)制得式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17-β羧酸衍生物；所述有機(jī)溶劑為下列一種或兩種以上的混合：甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺。

10.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于所述還原劑、次鹵酸鹽的物質(zhì)的量之比為2~2.5：1，所述還原劑的水溶液的質(zhì)量百分濃度為10~15%。