[發明專利]一種奧利司他的純化方法

有效

• 申請號: 201210594357.8
• 申請日: 2012-12-31
• 公開（公告）號: CN102993135A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 趙志全;閆同順;高彥兵;王增日
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07D305/12
• 分類號: C07D305/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種高純度奧利司他的制備方法。

背景技術

奧利司他（orlistat）是羅氏公司最早開發的新型減肥藥物，也是惟一一種非中樞神經減肥藥，它是長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過與胃和小腸內的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位結合形成共價鍵，使脂肪酶失去活性，阻止食物中脂肪分解、吸收和利用，從而達到減肥的目的。其結構式如式I所示。

式I

目前奧利司他可以通過全合成和發酵兩種方法生產。中國專利CN319596A公開了一種通過十二步化學合成路線來生產奧利司他的方法，該方法收率低，試劑成本高，無實用性。中國專利CN1765892A公開了一種通過烯醇桂醚與月桂醛在幾種手性催化劑的作用下，縮合得到手性羥基十六酮酸酯的方法，雖然反應只有八步，但仍然沒有成本優勢。相對于全合成來說，發酵法雖然產物中雜質較多，目標產物起始含量低，但是整個生產成本仍占優勢。因而國內外眾多醫藥企業都依靠發酵法生產奧利司他，但是后期如何提取純化獲得高質量的產品成為研究的熱點和難點。

美國專利US4598089在1986年報道了通過微生物發酵生產奧利司他中間體的技術，提取純化中間體依次采用硅膠為載體，氯仿洗脫，以及二次上硅膠，正己烷和乙酸乙酯洗脫，反相柱色譜，甲醇洗脫的方法獲得奧利司他中間體，該工藝中間體精制需多次柱層析，純化收率低，不適合工業化推廣。中國專利CN1266058A發明使用液液萃取和反萃取相結合的方式來純化一制胰脂菌素，產品氫化后采用庚烷或己烷進行結晶獲得奧利司他終產品，其缺點是萃取工藝對起始中間體含量要求較高，且最后精制的產品含量過低，不能滿足制劑的藥用標準。

近年來，隨著分離提純技術的不斷進步，制備液相色譜技術得到了極大地應用。公開號CN102070568A專利公開了一種反相硅膠或反相聚合物樹脂作為DAC柱填料，奧利司他粗品溶液單針或多針分批連續方式上樣，以有機溶劑甲醇或乙醇洗脫，分段收集解析液，對目標物進行結晶純化奧利司他的方法。該工藝雖然純化結晶收率較高達85%以上，但產品質量不高，最大單雜0.17%，不符合USP35規定的藥用標準。

公開號CN102070567A采用反相高效液相色譜制備高純度奧利司他，雖然精制的產品純度較高達99.5%以上、單雜在0.1%以內，但是制備液相技術設備投資大，填料成本高，不適于工業化生產。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術存在很難將奧利司他提純到高質量標準的技術問題，提供了一種通過極性溶媒和非極性溶媒兩步精制操作，將最終產品控制在最高單雜0.1%以下，含量99%以上，設備投資少，生產成本低，工藝穩定并適合工業化生產的奧利司他制備方法。

傳統的奧利司他精制工藝設備條件簡單，但是結晶次數多，溶劑用量大，除雜效果不好，嚴重束縛了奧利司他的產能，同時使生產成本大幅增加。本發明通過加入反溶劑的極性溶劑體系先對奧利司他進行結晶，很好的除去了奧利司他主峰前的雜質，而后進行非極性溶劑中添加少量極性溶劑的混合溶劑體系進行結晶，以除去主峰后的雜質，提高奧利司他含量。車間推廣使用后效果顯著，使奧利司他生產成本大幅降低。

本發明公開了一種奧利司他的制備方法，具體方案如下：

1）極性溶劑結晶：將奧利司他粗品與極性有機溶劑按重量體積比1：10～100溶解，待產品全溶后，過濾，除去不溶物，向濾液中加入濾液體積10～50%的純化水，降溫至-10～10℃結晶，得奧利司他晶體；

2）非極性溶劑結晶：將1）結晶所得晶體用非極性溶劑溶解，加入一定量的純化水水洗一次，溫度維持在20～40℃，分相除去下層水溶性雜質，得奧利司他的非極性溶解液，在該體系中加入少量的的乙腈、甲醇、乙醇、丙酮中的一種或幾種，降溫至-10～10℃結晶，得奧利司他終產品。

其中步驟1）所述的奧利司他粗品中優選奧利司他產品重量含量一般應在65%以上，最大單雜為0.3～0.5%取得的技術效果更顯著。

步驟1）所述的極性有機溶劑為丙酮、甲醇、乙醇或乙腈，其中丙酮、甲醇、乙醇或乙腈與奧利司他的體積重量比為1：20～80。

步驟1）中奧利司他結晶時向濾液中加入純化水量優選濾液體積的15～30%。

步驟2）所述奧利司他晶體用非極性溶媒溶解結晶前，需加入奧利司他非極性溶液體積1/2的純化水進行洗滌，以除去水溶性雜質，提高產品含量。