[發明專利]利拉魯肽在制備治療2型糖尿病骨病變藥物中的應用

無效

• 申請號: 201210592430.8
• 申請日: 2012-12-29
• 公開（公告）號: CN103007255A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 寧光;孫寒曉;劉建民;趙紅燕;崔斌;孫立昊
• 申請（專利權）人: 上海市內分泌代謝病研究所
• 主分類號: A61K38/26
• 分類號: A61K38/26;A61P3/10;A61P19/08
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 吳瑾瑜

技術領域

本發明涉及醫藥制備領域，特別涉及利拉魯肽在制備治療2型糖尿病所致的骨病變藥物中的應用。

背景技術

糖尿病是一種慢性血糖升高性疾病，可并發多種慢性疾病，如糖尿病腎病、糖尿病心血管病變、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變等。此外，在動物及人群研究中顯示，糖尿病狀態下骨密度較正常對照明顯降低，骨重建過程發生紊亂，骨微結構受到損害，骨折風險較正常對照明顯增加。因此，骨應該作為糖尿病治療關注的另一靶器官。

利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，該藥的活性成份：利拉魯肽（通過基因重組技術，利用酵母生產的人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物）。化學名稱：Arg34Lys26-（N-ε-（γ-Glu（N-α-十六酰基）））-GLP-1[7-37]。同天然的GLP-1有97%的相似性，且經過結構修飾后,利拉魯肽不僅可耐受二肽基肽酶-Ⅳ，還能明顯延長血漿半衰期，這些使其適合每日一次的注射給藥。利拉魯肽作為GLP-1受體激動劑，已通過美國FDA批準，被應用于2型糖尿病的治療。但是，利拉魯肽對于治療或預防2型糖尿病所致的骨病變的作用還未有報道，并且包括GLP-1各種類似物對患有糖尿病的幼齡大鼠的骨病變治療和預防亦尚未有文獻提及。

具有多向分化潛能的骨髓基質干細胞，在一定條件下，通過經典Wnt或非經典Wnt信號通路可誘導分化為多種細胞系，如成骨細胞、成軟骨細胞、成纖維細胞、脂肪細胞等。最近報道發現GLP-1可通過MAPK和PKC信號通路抑制骨髓間充質干細胞的成脂分化。又由于骨髓間充質干細胞作為成骨細胞和脂肪細胞可能的共同前體細胞，因此根據骨-脂肪平衡理論，是否利拉魯肽對骨髓間充質干細胞的定向分化有影響，這將給利拉魯肽的除了糖尿病以外的治療效果提供更多的科學數據。

發明內容

本發明的目的是提供利拉魯肽在治療2型糖尿病骨病變中的新用途，為臨床上更合理的使用利拉魯肽提供更多的實驗數據和科學依據。

本發明涉及利拉魯肽制備治療2型糖尿病骨病變藥物中的應用。

本發明采用幼齡DK大鼠作為動物模型，利拉魯肽的注射頻率為一天一次，注射量為0.6U/kg。

本發明采用2周齡雄性Wistar大鼠和2周齡雄性GK大鼠作為動物模型，因為GK大鼠是一種自發性2型糖尿病的模型鼠，出生時就已經存在胰島β細胞的數量和質量的缺陷，導致胰島素分泌障礙和胰島β細胞量減少。隨著年齡的增長，這些缺陷逐漸嚴重，并在大約6-8周齡的時候血糖突然升高，而被認為是糖尿病開始發作，而且，GK大鼠和人類2型糖尿病有相似的胰島β細胞損傷變化。采用Wistar大鼠作為對比，Wistar大鼠是1907年由美國維斯塔爾（wistar）研究所育成，Wistar大鼠是動物實驗大鼠類最為常用及生物醫學研究中使用歷史最長的品種，廣泛應用于生物醫學各領域的實驗進行測試。

將GK大鼠同窩隨機分成GK空白組和GK加藥組，Wistar大鼠作為對照組，每組6只。GK加藥組給予每日注射一次利拉魯肽，注射量為0.6U/kg，GK空白組給予等體積的注射用水。利拉魯肽給藥4周后，對大鼠進行骨密度及骨微觀結構測試、股骨各組成骨分化標志基因的表達及利拉魯肽對股骨Wnt及MAPK通路的影響的測試。從三維重建圖、二維圖及相關各檢測參數可以看出，GK大鼠空白組無論是BMD還是骨微結構（BV/TV,Tb.Th,Tb.N,Tb.Sp,mean?thickness,和Ct.Ar/Tt.Ar）均出現了明顯損傷，除股骨的Tb.Th.外，P值均<0.01，說明高血糖狀態會導致骨代謝的異常，且早期即可發生。GK加藥組大鼠血糖較GK空白組大鼠相比，無統計學差異。Micro-CT掃描股骨結構的結果顯示，無論是皮質骨還是松質骨，利拉魯肽加藥組的各參數顯示藥物有明顯的逆轉高血糖狀態所致骨病變的作用。此外，從股骨成骨分化基因轉錄水平結果也顯示，GK加藥組和GK空白組相比，各個基因表達都明顯增加。由此可證明利拉魯肽可以明顯改善幼齡GK大鼠在糖尿病發展中的骨損傷。

本發明的有益效果為：本發明提供了利拉魯肽在制備治療2型糖尿病骨病變藥物中的新用途，通過實驗，得到了確切的利拉魯肽治療GK大鼠骨變的實驗數據，為臨床上更合理的使用利拉魯肽提供更多的實驗數據和科學依據。

附圖說明

圖1是大鼠的第五腰椎CT掃描圖，其中，圖1(a)為Wistar組，圖1(b)為GK空白組，圖1(c)為GK給藥組。

圖2是大鼠的右側股骨CT掃描后的三維重建圖，其中，圖2(a)為Wistar