[發(fā)明專利]埃索美拉唑鈉合成生產(chǎn)方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210590638.6
• 申請日: 2012-12-31
• 公開（公告）號: CN103044402A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 曾培安;吳鋒;劉棟華;張浩;吳建明;張靜;賀蓮;劉娟
• 申請（專利權(quán)）人: 康普藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京風(fēng)雅頌專利代理有限公司 11403
• 代理人: 李弘

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其是指埃索美拉唑鈉合成生產(chǎn)方法。?

背景技術(shù)

奧美拉唑是由瑞典阿斯特拉制藥公司于1988年上市的一種新型質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯帲瑠W美拉唑是R型和S型兩種光學(xué)異構(gòu)體1:1的混合物，而它的S旋光異構(gòu)體，即S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]}-1H-苯并咪唑，即是埃索美拉唑。?

埃索美拉唑鈉的結(jié)構(gòu)式如下：?

分子式：C₁₇H₁₈N₃NaO₃S，分子量：367.4。?

埃索美拉唑鈉是全球首個異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑（PPI），通過特異性的靶向作用機制減少胃酸分泌，為壁細胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑。新一代注射用PPI埃索美拉唑鈉，因具有獨特的藥代動力學(xué)特點，其抑制酸能力較口服埃索美拉唑及其他注射用PPI更快、更有效。對于臨床需要使用PPI卻無法口服給藥的患者，如急性上消化道出血和應(yīng)激性潰瘍等，注射用埃索美拉唑鈉可提供強效抑酸和全面的保護。注射用埃索美拉唑鈉與2005年3月31日被FDA批準(zhǔn)用作治療短期胃食管反流疾病的處方藥。?

現(xiàn)有技術(shù)中，埃索美拉唑的合成方法按不同的原料及路線，主要分為不對稱氧化法與拆分法兩種。不對稱氧化法按起始原料不同分為：1、以乙醛為起始原料；2、以2-甲基乙酰乙酸乙酯為原料；3、以1-羥基-2-甲基-1-戊烯-3-酮為原料。拆分法主要是從制備的奧美拉唑中經(jīng)包結(jié)拆分，或經(jīng)模擬移動床色譜拆分得到埃索美拉唑。在現(xiàn)有的合成路線中，存在原料成本高，且原料毒性較大，操作條件惡劣等缺陷。由于埃索美拉唑穩(wěn)定性差，長時間放置極易被氧氣、光照等催化氧化，故收率低、純度低，無法達到藥用級別的要?求，且反應(yīng)時間長，不易工業(yè)放大生產(chǎn)。?

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種產(chǎn)品收率高、純度高、反應(yīng)時間短且毒性低、節(jié)能環(huán)保的埃索美拉唑鈉合成生產(chǎn)方法。?

基于上述目的本發(fā)明提供一種埃索美拉唑鈉合成生產(chǎn)方法，其反應(yīng)原理為：?

本發(fā)明提供的埃索美拉唑鈉的合成生產(chǎn)方法，包括如下步驟：?

（A）制備5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑；?

（B）將所制備的5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑用甲苯溶解，加入D-(-)酒石酸二乙酯、水、異丙醇鈦和二異丙基胺，構(gòu)成手性催化體系；再加入過氧化氫異丙苯進行手性氧化反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后加入氫氧化鈉，得到埃索美拉唑鈉粗品；?

（C）對上述過程所得的埃索美拉唑鈉粗品進行精制。?

進一步，在（B）步驟中，上述手性氧化反應(yīng)的溫度為20-30℃；所加入的過氧化氫異丙苯的質(zhì)量濃度為80%，反應(yīng)時間為1小時-5小時。?

進一步，在（B）步驟中，手性氧化反應(yīng)的溫度為25±2℃。?

進一步，在（B）步驟中，反應(yīng)時間為2.5小時-3.5小時。?

進一步，在（B）步驟中，加過氧化氫異丙苯的量與5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑的摩爾量之比為0.8:1~1:1。?

進一步，在（C）步驟還包括：將埃索美拉唑鈉粗品溶解于無水乙醇?中，加入活性炭脫色過濾后，濾液濃縮蒸干，并向該體系加入丙酮或乙酸乙酯攪拌并過濾；再用丙酮或乙酸乙酯淋洗濾餅及粗品，優(yōu)選用乙酸乙酯淋洗濾餅及粗品，由此得到精制的埃索美拉唑鈉。?

制備5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑（本文件中又稱前手性硫醚或中間體）具體步驟為：?

（Ⅰ）將2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽、甲醇（沸點64.7℃）攪拌溶解后，溶液黃色澄清，加入氫氧化鈉和水溶液，澄清溶液變渾濁。然后加入2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑。?

（Ⅱ）升溫回流后，滴加與步驟（Ⅰ）相同量的氫氧化鈉和水溶液（顏色變深）。滴加完畢后，保持回流。?

（Ⅲ）降溫抽濾，濾液減壓蒸餾，去除約部分甲醇，然后用水和二氯甲烷萃取。水層再用二氯甲烷提取一次。合并二氯甲烷層，水洗，再用飽和食鹽水洗后，干燥、抽濾，用二氯甲烷洗滌濾餅。?