[發明專利]關鍵中間體晶型，制備方法及其在硼替佐米合成中的運用

在審

• 申請號: 201210589754.6
• 申請日: 2012-12-29
• 公開（公告）號: CN103897027A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 曹亞英
• 申請（專利權）人: 曹亞英
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K1/107;C07K1/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明具體涉及硼替佐米關鍵中間體II的新晶型及其制備方法，以及運用硼替佐米關鍵中間體II的新晶型產品，經過純化精制得到高純度硼替佐米原料藥產品。

背景技術：

常見的血液腫瘤主要包括各類白血病、多發性骨髓瘤以及惡性淋巴瘤。急性白血病占常見惡性腫瘤的第八位，淋巴瘤也是在前十位，并且發病率逐年升高，多發性骨髓瘤的整個發病率在血液惡性腫瘤里面占10％。西方國家的統計數字比較全面一些，這三類腫瘤目前發病率都排在惡性腫瘤的前十位。

硼酸類化合物是有機化合物中極其重要的一類化合物，由于其獨特的結構特征，具備良好的生物活性和藥理作用，被廣泛應用于合成潛在的酶抑制劑和反饋控制藥物轉運聚合物。α-氨基硼酸類似物還具有抗AIDS和抗腫瘤的活性(如化合物A和B)。基于上述廣泛的藥理和生物活性，近年來，α-氨基硼酸類活性分子引起了國內外生物化學家和藥物化學家的廣泛關注。硼酸類化合物的制備均存在如下技術難題：(1)原料藥合成工藝復雜，(2)產品純化難度大，(3)穩定性差。

硼替佐米(Bortezomib，B)是一種二肽基硼酸化合物，新型高效專一的蛋白酶抑制劑，曾用名：LDP-341和PS-341，最早由美國Myogenics公司研發，1999年被美國Millennium?Pharmaceuticals購買，并于2003年5月19獲得FDA的批準上市銷售，為注射用凍干粉針，用于治療復發性和難治性多發性骨髓瘤，目前該品種已在全球80多個國家和地區上市銷售。該品種于2005年在中國批準上市，并于2009年在我國批準新的適應癥——用于套細胞淋巴瘤的治療。

硼替佐米能夠特異性抑制哺乳動物細胞內26S蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶(Chymotrypsin-like)活性，對細胞內一連串的信號發送產生影響，最終導致癌細胞死亡。已有研究發現蛋白酶體抑制劑硼替佐米具有以下效應：(1)對惡性腫瘤細胞具有選擇性殺傷作用；(2)與其它抗癌藥物聯合應用具有協同作用；(3)具有放療增敏作用；(4)可誘導Bcl-2過表達細胞凋亡。

硼替佐米是一類新型的含硼手性化合物，分子結構比較復雜，原料藥合成工藝繁瑣，存在產品難于純化、穩定性較差的兩大特點。由于硼替佐米分子結構中的碳硼化學鍵極易受到氧化破壞，發生降解反應，一般的采用反復重結晶的手段，極易生成大量的，難于去除的降解雜質，這些雜質直接影響原料藥的質量，因而開發新型的硼替佐米純化方法是確保產品質量的關鍵技術之一。另一方面，由于硼替佐米原料藥本身的穩定性差，對運輸及儲存提出了較高特殊要求，需要惰性氣體的保護和低溫冷凍條件。為減低運輸成本，減小運輸過程中的產品質量受損的風險，探索并采用更優的運輸及儲存策略也具有很大的意義。

雖然，大量的技術文獻公開了硼替佐米的純化方法，但是，文獻方法大多采用反復重結晶的手段，無法避免降解產物的產生，必然會增加硼替佐米的制造成本。因此，開發硼替佐米的產品新型純化技術、尋找更好的運輸及儲存策略是提升硼替佐米原料藥制造技術水平和確保產品質量的關鍵課題。

目前，人們試圖尋找并獲得硼替佐米穩定的前體化合物，一方面，有利于解決硼替佐米原料藥純化易變質的問題；另一方面，有利于尋找一種新型的硼替佐米儲藏，運輸和使用的新模式，即是，通過儲藏，運輸硼替佐米穩定的前體化合物，待使用時通過簡單的方法將穩定前體化合物轉變為高純度的硼替佐米使用。令人遺憾的是，現有的硼替佐米前體化合物均為硼酸酯類化合物，均無法獲得性質穩定的晶型產品。考慮到硼酸類化合物的分子結構的特點——含有缺電子的硼原子，容易與具有配位電子的原子(如：氮原子)結合生成配位化學鍵，這樣的配位化學鍵具有“內鹽”的特點，這樣就有可能獲得具有穩定晶型化合物的可能性。

文獻Org.Lett.2009，11，3478-3481中報道了硼酸酯化合物1與二異丙醇胺2反應結合生成具有“內鹽”性質化合物3：

有必要研究硼替佐米具有化合物3的類似結構特點前體化合物II的相關化學性質，結構如下圖所示：

其特殊的“內鹽”結構特點，決定了該前體化合物有可能形成某種形態晶體化合物的可能性。需要細致研究化合物穩定晶型的結晶條件，研究化合物II的穩定晶型的相關性質，以及通過穩定的化合物II的晶型制備高純度硼替佐米的工藝。如果以上的設想成為現實，該工藝將克服了硼替佐米原料藥純化，儲藏和運輸中的巨大缺點，有利于建立一種嶄新的硼替佐米原料藥精制純化的新模式，有利于從源頭降低硼替佐米藥品的成本，制造廉價的藥品服務于廣大患者。

發明內容：